نخستین تأیید FDA بر اساس نشانگر تومور – پمبرولیزوماب برای سرطان‌های MSI-H

داروی ایمنی‌درمانی Keytruda با ماده مؤثره پمبرولیزوماب، در 23 مه 2017 مستقل از اندام منشأ سرطان، برای تومورهای دارای ویژگی‌های ژنتیکی مشخص (MSI-H) تأیید سریع FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا) را دریافت کرد. تا آن زمان، داروهای تأییدشده معمولاً بر اساس اندامی که سرطان در آن ایجاد شده بود تجویز می‌شدند. پمبرولیزوماب از این نظر نخستین داروی تأییدشده است.

MSI-H چیست؟

MSI-H به معنای ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای است. MSI-H وضعیتی است که نواحی ریزماهواره‌ای DNA، میزان غیرطبیعی بالایی از تغییرپذیری را نشان می‌دهند. ریزماهواره‌ها توالی‌های کوتاه و تکرارشونده نوکلئوتیدی در DNA هستند. ناپایداری ریزماهواره‌ای (MSI) زمانی رخ می‌دهد که سلول‌ها هنگام همانندسازی یا ترمیم DNA مستعد خطا باشند. این وضعیت می‌تواند به ژن‌های غیرطبیعی منجر شود که در ایجاد و رشد سلول‌های سرطانی نقش دارند.

تومورهای MSI-H به‌ویژه در سرطان‌های کولورکتال شایع‌ترند. وضعیت MSI-H در حدود %15 سرطان‌های کولورکتال رخ می‌دهد. با این حال، تومورهای MSI-H در سرطان‌های دیگر مانند سرطان آندومتر (رحم)، معده، پانکراس، تخمدان و مجاری صفراوی نیز دیده می‌شوند. تعیین وضعیت MSI-H برای پیش‌بینی اثربخشی برخی گزینه‌های درمان سرطان، مانند ایمنی‌درمانی، اهمیت دارد.

سرطان‌های دارای ناپایداری ژنومی بالا به درمان‌های ایمنی‌درمانی خوب پاسخ می‌دهند

تأیید کامل حاصل از سه پژوهش بالینی

تأیید کامل بر داده‌های مطالعات چندکوهورتیِ سه‌مرکزی، غیرتصادفی و با برچسب باز استوار است.

KEYNOTE-164 شامل 124 بیمار مبتلا به سرطان کولورکتال پیشرفته MSI-H/dMMR بود که با فلوروپیریمیدین و اکسالی‌پلاتین یا ایرینوتکان، یا با درمان مبتنی بر آنتی‌بادی مونوکلونال ضد VEGF/EGFR درمان شده بودند.

KEYNOTE-158 تعداد 373 بیمار با سرطان پیشرفته MSI-H/dMMR غیرکولورکتال ثبت کرد که بیماری‌شان پس از درمان قبلی پیشرفت کرده بود. بیماران یا پیشاپیش به‌عنوان دارای تومور MSI-H/dMMR (کوهورت K) ثبت شدند، یا به‌صورت گذشته‌نگر در یکی از 10 کوهورت تومور توپر (کوهورت‌های A-J) شناسایی شدند.

KEYNOTE-051 شامل هفت بیمار کودک مبتلا به سرطان MSI-H/dMMR بود.

همه مطالعات، بیماران دارای بیماری خودایمنی یا وضعیت پزشکی نیازمند سرکوب ایمنی را کنار گذاشتند. صرف‌نظر از بافت‌شناسی، وضعیت MSI یا MMR تومور به‌ترتیب با واکنش زنجیره‌ای پلیمراز (محلی یا مرکزی) یا ایمونوهیستوشیمی (محلی یا مرکزی) تعیین شد.

بیماران بزرگسال هر 3 هفته، پمبرولیزوماب 200 mg به‌صورت وریدی دریافت کردند و کودکان هر 3 هفته، دوز 2 mg/kg دریافت کردند؛ این روند تا بروز سمیت غیرقابل قبول، پیشرفت بیماری یا حداکثر 24 ماه ادامه داشت.

در KEYNOTE-164 و KEYNOTE-158، ارزیابی وضعیت تومور طی سال نخست هر 9 هفته و سپس هر 12 هفته انجام شد. در KEYNOTE-051، ارزیابی وضعیت تومور در 24 هفته نخست، هر 8 هفته و پس از آن هر 12 هفته انجام شد. معیارهای اصلی نتایج اثربخشی، نرخ و مدت پاسخ عینی بودند.

نتایج

در تحلیل ترکیبی سه مطالعه، KEYTRUDA نرخ پاسخ عینی %33,3 (فاصله اطمینان [GA] = %29,2-37,6) نشان داد؛ این میزان شامل %10,3 پاسخ کامل و %23,0 پاسخ نسبی بود.

میانه مدت پیگیری 20,1 ماه (دامنه = 0,1-71,4 ماه) تعیین شد. در %77 بیماران پاسخ‌دهنده (n = 168)، پاسخ‌ها 12 ماه یا بیشتر و در %39 آن‌ها 36 ماه یا بیشتر ادامه داشتند. میانه مدت پاسخ 63,2 ماه (دامنه = 1,9+ - 63,9+ ماه) بود.

در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال MSI-H/dMMR (n = 124)، نرخ پاسخ هدفمند پمبرولیزوماب %34 (GA = %26-43) گزارش شد و مدت پاسخ از 4,4 تا 58,5+ ماه متغیر بود. دیگر بیماران دارای تومور توپر غیرکولورکتال MSI-H/dMMR (n = 380) شامل سرطان آندومتر، سرطان معده یا محل اتصال معده و مری، سرطان روده باریک، سرطان مغز، سرطان تخمدان، سرطان مجاری صفراوی، سرطان پانکراس، سارکوم، سرطان پستان، سرطان دهانه رحم، تومورهای نورواندوکرین، سرطان پروستات، سرطان قشر آدرنال، مزوتلیوما، سرطان تیروئید، سرطان ریه سلول کوچک، سرطان مثانه، سرطان غدد بزاقی، کارسینوم سلول کلیوی و سرطان‌های دیگر بودند (شامل سرطان مقعد، کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن، سرطان نازوفارنکس، سرطان خلف صفاق، سرطان بیضه، سرطان واژن، سرطان ولو، آدنوکارسینوم آپاندیس، کارسینوم هپاتوسلولار، کارسینوم نامشخص و کارسینوم با منشأ ناشناخته). پمبرولیزوماب نرخ کلی پاسخ هدفمند %33 (GA = %28-38) نشان داد و مدت پاسخ از 1,9+ تا 63,9+ ماه متغیر بود.

در KEYNOTE-158 و KEYNOTE-164، میانه مدت مواجهه با KEYTRUDA برابر 6,2 ماه (دامنه = 1 روز - 53,5 ماه) بود. در KEYNOTE-051، میانه مدت مواجهه 2,1 ماه (دامنه = 1 روز - 25 ماه) بود.