Erste FDA-Zulassung anhand eines Tumormarkers: Pembrolizumab für MSI-H-Krebsarten

Das Immuntherapeutikum Keytruda mit dem Wirkstoff Pembrolizumab erhielt am 23. Mai 2017 eine beschleunigte FDA-Zulassung durch die amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde für Tumoren mit bestimmten genetischen Eigenschaften (MSI-H), unabhängig vom Ursprungsorgan des Krebses. Bisher wurden zugelassene Medikamente meist entsprechend dem Organ eingesetzt, in dem der Krebs entstand. Pembrolizumab ist das erste Medikament mit einer solchen Zulassung.

Was bedeutet MSI-H?

MSI-H bezeichnet eine hohe Mikrosatelliteninstabilität. Dabei weisen die Mikrosatellitenbereiche der DNA eine ungewöhnlich hohe Veränderlichkeit auf. Mikrosatelliten sind kurze, sich wiederholende Nukleotidsequenzen in der DNA. Mikrosatelliteninstabilität (MSI) entsteht, wenn Zellen dazu neigen, beim Kopieren oder Reparieren ihrer DNA Fehler zu machen. Daraus können abnorme Gene hervorgehen, die zur Entstehung und zum Wachstum von Krebszellen beitragen.

MSI-H-Tumoren kommen besonders häufig bei kolorektalem Krebs vor. Etwa %15 der kolorektalen Karzinome weisen MSI-H auf. Diese Tumoren können jedoch auch bei anderen Krebsarten auftreten, etwa Endometrium- beziehungsweise Gebärmutterkrebs, Magen-, Bauchspeicheldrüsen-, Eierstock- und Gallengangskrebs. Die Bestimmung des MSI-H-Status ist wichtig, um die Wirksamkeit bestimmter Behandlungen wie einer Immuntherapie vorherzusagen.

Krebsarten mit hoher genomischer Instabilität sprechen gut auf Immuntherapien an

Vollständige Zulassung durch drei klinische Studien

Die vollständige Zulassung beruht auf Daten aus drei multizentrischen, nicht randomisierten, offenen Studien mit mehreren Kohorten.

KEYNOTE-164 umfasste 124 Menschen mit fortgeschrittenem MSI-H/dMMR-kolorektalem Krebs, die mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin oder Irinotecan beziehungsweise mit einer auf monoklonalen Anti-VEGF/EGFR-Antikörpern beruhenden Behandlung therapiert wurden.

KEYNOTE-158 schloss 373 Menschen mit fortgeschrittenem MSI-H/dMMR-Krebs außerhalb des Kolorektums ein, deren Erkrankung nach vorangegangener Behandlung fortgeschritten war. Sie wurden entweder im Voraus mit MSI-H/dMMR-Tumoren in Kohorte K aufgenommen oder rückblickend in einer von 10 Kohorten solider Tumoren, den Kohorten A-J, identifiziert.

KEYNOTE-051 umfasste sieben Kinder mit MSI-H/dMMR-Krebs.

Alle Studien schlossen Menschen mit Autoimmunerkrankungen oder einem medizinischen Zustand aus, der eine Immunsuppression erforderte. Unabhängig von der Histologie wurden der MSI- beziehungsweise MMR-Tumorstatus mittels Polymerase-Kettenreaktion, lokal oder zentral, beziehungsweise mittels Immunhistochemie, lokal oder zentral, bestimmt.

Erwachsene erhielten alle 3 Wochen intravenös 200 mg Pembrolizumab. Kinder wurden bis zu inakzeptabler Toxizität, Krankheitsfortschreiten oder höchstens 24 Monaten alle 3 Wochen mit 2 mg/kg behandelt.

In KEYNOTE-164 und KEYNOTE-158 erfolgte die Tumorbeurteilung im ersten Jahr alle 9 Wochen, danach alle 12 Wochen. In KEYNOTE-051 wurde der Tumorstatus während der ersten 24 Wochen alle 8 Wochen, anschließend alle 12 Wochen bewertet. Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren die objektive Ansprechrate und die Ansprechdauer.

Ergebnisse

In der gemeinsamen Analyse der drei Studien zeigte KEYTRUDA eine objektive Ansprechrate von %33,3 mit einem Konfidenzintervall [KI] von %29,2-37,6. Darin enthalten waren %10,3 vollständiges und %23,0 teilweises Ansprechen.

Die mediane Nachbeobachtung betrug 20,1 Monate, bei einer Spanne von 0,1-71,4 Monaten. Von den ansprechenden Betroffenen (n = 168) hielt das Ansprechen bei %77 mindestens 12 Monate und bei %39 mindestens 36 Monate an. Die mediane Ansprechdauer betrug 63,2 Monate, mit einer Spanne von 1,9+ - 63,9+ Monaten.

Bei MSI-H/dMMR-kolorektalem Krebs (n = 124) betrug die zielgerichtete Ansprechrate von Pembrolizumab %34 (KI = %26-43), bei einer Ansprechdauer von 4,4 bis 58,5+ Monaten. Die anderen Betroffenen mit nichtkolorektalen soliden MSI-H/dMMR-Tumoren (n = 380) hatten Endometriumkrebs, Magenkrebs oder Krebs des gastroösophagealen Übergangs, Dünndarm-, Hirn-, Eierstock-, Gallengangs- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs, Sarkome, Brust- oder Gebärmutterhalskrebs, neuroendokrine Tumoren, Prostata-, Nebennierenrinden- oder Schilddrüsenkrebs, Mesotheliome, kleinzelligen Lungenkrebs, Blasen- oder Speicheldrüsenkrebs, Nierenzellkarzinome sowie weitere Krebsarten. Dazu gehörten Analkrebs, Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich, Nasopharynxkrebs, retroperitonealer Krebs, Hoden-, Vaginal- und Vulvakrebs, Adenokarzinome des Wurmfortsatzes, hepatozelluläre Karzinome, nicht näher bezeichnete Karzinome und Karzinome unbekannten Ursprungs. In dieser Gruppe zeigte Pembrolizumab insgesamt eine zielgerichtete Ansprechrate von %33 (KI = %28-38); die Ansprechdauer lag zwischen 1,9+ und 63,9+ Monaten.

In KEYNOTE-158 und KEYNOTE-164 betrug die mediane Expositionsdauer gegenüber KEYTRUDA 6,2 Monate, bei einer Spanne von 1 Tag - 53,5 Monaten. In KEYNOTE-051 lag sie bei 2,1 Monaten, bei einer Spanne von 1 Tag - 25 Monaten.