Care sunt efectele adverse ale imunoterapicelor și cum se tratează?

Imunoterapia oncologică a cunoscut o explozie odată cu dezvoltarea inhibitorilor punctelor de control imunitar. Aceste medicamente înlătură incapacitatea celulelor T de a vedea cancerul și activează imunitatea împotriva lui.

Sunt bine cunoscute puncte de control imun pentru care medicamentele dezvoltate au primit aprobarea FDA ; au fost definite două clase ale acestor puncte de control ale sistemului imunitar: primul sistem descoperit este CTLA-4, iar al doilea este sistemul PD-1 - PD-L1.

Sistemul CTLA-4 al punctelor de control imunitar

.

Sistemul PD-1 și PD-L1 al punctelor de control imunitar

Deși în tratamentul cancerului există 8 tipuri diferite de imunoterapie , astăzi primul concept asociat imunoterapiei este inhibitorii punctelor de control imunitar (immune checkpoint inhibitors = ICIs) .

Până acum, inhibitorii au primit aprobări pentru;

• Melanom malign, cancer cutanat agresiv,
• Cancer pulmonar fără celule mici,
• Limfom Hodgkin,
• Cancer renal,
• Cancer vezical și al căilor urinare, 
• Cancere de cap și gât,
• Carcinom cu celule Merkel, 
• Cancer de intestin gros (colon și rect), 
• Cancer gastric, 
• Cancer hepatic, 
• Cancer pulmonar cu celule mici, 
• Cancer cutanat scuamos, 
• După biomarkerul tumoral, independent de organ, și 
• Cancer mamar (triplu negativ) FDA a acordat aprobarea.

Mai jos sunt ilustrate cele mai frecvente efecte adverse după organe:

- Subiect conex: Imunoterapie și vaccin oncologic 

Efectele adverse ale imunoterapiei - caracteristici generale 

• Nu este adevărat că imunoterapiile nu au efecte adverse. Deși provoacă mai puține efecte adversedecât chimioterapia, hiperactivarea imunității poate produce efecte grave, chiar dacă majoritatea sunt ușoare. 
• Efectele apar când imunitatea activată împotriva cancerului afectează și țesuturile normale. 
• În general, frecvența și severitatea sunt mai mari la anticorpii monoclonali anti-CTLA-4, precum Yervoy cu ipilimumab, decât la imunoterapiile anti-PD-1 sau anti-PD-L1, precum Opdivo, Keytruda, İmfinzi, Tecentriq și Bavencio. 
• Frecvența variază între studii. Unele raportează până la % 90 efecte de orice grad, în timp ce un studiu clinic de fază-3 cu anti-PD-1/PD-L1 a raportat sub %30. 
• Imunoterapiile combinate produc efecte mai frecvente și severe decât monoterapia. 
• Pot fi afectate aproape toate sistemele: cel mai des pielea, intestinul, sistemul endocrin și plămânii; mai rar sistemul cardiovascular, măduva, rinichii, sistemul nervos și ochii.
• Efectele sunt în general ușoare (gradele 1. și 2.), dar, spre deosebire de chimioterapie, pot dura uneori ani. 
• Cele mai frecvente sunt ulcerațiile bucale (mucozita), diareea, alergiile cutanate și manifestările asemănătoare gripei (oboseală, febră, frisoane, slăbiciune, greață, vărsături și erupții). 
• Pacienții trebuie să evite soarele, să folosească protecție solară și să protejeze pe cât posibil zonele expuse cu pălărie și haine. 
• Într-un studiu din 2016, cu 471 de pacienți, studiu clinic, 5 (%1.1) au decedat din efecte asociate ipilimumabului: 3 prin colită (2 prin perforație intestinală), 1 prin miocardită (leziune cardiacă) și 1 prin insuficiență multiorganică asociată sindromului Guillain–Barre. Alte studii au arătat că mai ales efectele cardiace și pulmonare pot fi fatale. De aceea, deși foarte rare, manifestări grave precum durere toracică, dificultăți respiratorii, edem pulmonar sau al picioarelor și ritm cardiac neregulat pot fi asociate imunoterapiei. 
• Gestionarea acestor efecte atât de diverse depășește competențele unui singur medic. Ca în multe domenii oncologice, este necesară colaborarea multidisciplinară, inclusiv reumatologi, endocrinologi, cardiologi și dermatologi.

Graficul de mai jos arată, pentru inhibitorul PD-1 nivolumab(denumire comercială Opdivo), momentele apariției și dispariției celor mai frecvente efecte adverse:

Graficul de mai josprezintă pentru inhibitorii PD-1 și anti-PD-L1 ratele celor mai frecvente efecte :

Dacă examinăm separat efectele;

Erupții / alergii cutanate

Cel mai frecvent efect al imunoterapiei este erupția și/sau pruritul. Aproximativ %50 dintre pacienții cu inhibitorul CTLA-4 ipilimumab (Yervoy) îl prezintă. Erupția este și unul dintre cele mai frecvente efecte ale terapiei anti PD-1 (nivolumab-Opdivo și pembrolizumab-Keytruda), dar formele grave sunt din fericire rare. Cremele cu cortizon pot fi folosite împreună cu antihistaminice orale antipruriginoase. Erupțiile severe trebuie tratate cu comprimate orale cu cortizon.

Diaree / colită (durere abdominală inflamatorie)

Diareea este frecventă, dar formele grave (gradul 3. – 4.) reprezintă doar %1-2. Simptomele diareei și colitei sunt asemănătoare, dar diferă: colita este asociată durerii abdominale, iar inflamația intestinală poate fi demonstrată radiologic sau endoscopic. Diareea înseamnă simplu creșterea frecvenței scaunelor. Primul pas trebuie să fie identificarea altor cauze, precum infecțiile bacteriene sau virale. După excluderea lor, în cazurile ușoare se pot folosi antidiareice precum lopermid. Dacă simptomele nu se ameliorează sau se agravează, trebuie cortizon oral sau intravenos. Din păcate, nu există tratament demonstrat că previne diareea prin imunoterapie.

Afectare hepatică

Hepatita prin imunoterapie este asociată creșterii AST și ALT, markeri ai afectării hepatice, uneori și bilirubinei, marker al icterului. Mulți pacienți nu au simptome. Funcția hepatică trebuie verificată înaintea fiecărei administrări; dacă valorile sunt crescute, trebuie excluse infecțiile virale și cauzele medicamentoase. Ca în alte efecte imune, dacă nu există altă cauză evidentă, se recomandă începerea imediată a corticosteroizilor. Rar, creșterile AST și ALT sunt rezistente la cortizon, iar 500 mg mycophenolate mofetil la fiecare 12 ore pot fi eficiente.

Endocrinopatii / disfuncții tiroidiene / tulburări hormonale

Deși efectele de mai sus sunt de obicei direct vizibile, endocrinopatiile și disfuncțiile tiroidiene prin blocarea punctelor de control sunt mai greu de diagnosticat. Pot apărea simptome nespecifice precum slăbiciune, greață și cefalee, astfel încât practicienii trebuie să fie prudenți. Hipofizita (inflamația hipofizei cerebrale) și hipotiroidismul (hormoni tiroidieni reduși) sunt printre cele mai frecvente, apărând la până la %10 dintre cei cu blocaj CTLA-4. Frecvența este mai mică la cei cu PD-1 sau PDL-1, dar supravegherea nu trebuie neglijată.

Deși corticosteroizii în doză mare ar putea inversa endocrinopatia inflamatorie, mulți necesită pe termen lung hormon tiroidian levotiroxină și/sau cortizon.

Pneumonită / inflamație pulmonară

Pneumonita este rară (sub %10), dar potențial fatală, la pacienții tratați cu blocante CTLA-4 și PD-1. Orice pacient cu infecție respiratorie superioară, tuse nouă sau dispnee trebuie evaluat radiologic pentru identificarea cauzei. În toate formele moderate până la severe, înainte de imunosupresie trebuie bronhoscopie, examinarea căilor respiratorii cu un instrument cu cameră, pentru excluderea infecției bacteriene. Formele severe necesită corticosteroizi în doză mare și pot beneficia suplimentar de imunosupresoare precum infliximab. După pneumonită nu trebuie luată în considerare imunoterapia.

Concluzie

Pe măsură ce imunoterapia devine un model revoluționar în cancere avansate, efectele sale trebuie recunoscute mai bine. Diagnosticul precoce și tratamentul agresiv al efectelor ușoare (gradele 1. și 2.) sunt recomandate pentru prevenirea leziunilor fără compromiterea eficienței inhibitorilor punctelor de control. Studiile viitoare trebuie să adune informații atât despre steroizi (cortizon), cât și despre medicamente nesteroidiene pentru utilizarea optimă a imunoterapiilor.