Каковы побочные эффекты иммунотерапевтических препаратов и как их лечат?

В онкологии иммунотерапия бурно развилась благодаря ингибиторам иммунных контрольных точек. Они снимают «слепоту» защитных T-клеток к раку, активируя иммунитет против него.

Хорошо известны две группы контрольных точек, для которых препараты получили одобрение FDA получили препараты двух определённых классов иммунных контрольных точек: первой открыта система CTLA-4, второй — PD-1 - PD-L1.

Система CTLA-4 иммунных контрольных точек

.

Система PD-1 и PD-L1 иммунных контрольных точек

В лечении рака применяется 8 разных видов иммунотерапии , но сегодня прежде всего вспоминают ингибиторы иммунных контрольных точек (immune checkpoint inhibitors = ICIs) .

До сих пор ингибиторы контрольных точек при

• агрессивном раке кожи, злокачественной меланоме,
• немелкоклеточном раке лёгких,
• лимфоме Ходжкина,
• раке почки,
• раке мочевого пузыря и мочевых путей, 
• раке головы и шеи,
• карциноме клеток Меркеля, 
• раке толстой кишки, ободочной и прямой, 
• раке желудка, 
• раке печени, 
• мелкоклеточном раке лёгких, 
• плоскоклеточном раке кожи, 
• независимо от органа по опухолевому биомаркеру и 
• раке молочной железы (тройной отрицательный) FDA одобрены.

Ниже показаны самые частые побочные эффекты по органам:

- Связанная тема: Иммунотерапия и противораковая вакцина 

Побочные эффекты иммунотерапии — общие особенности 

• Неверно, что у иммунотерапии нет побочных эффектов. В сравнении с химиотерапией она вызывает меньше побочных эффектов, но чрезмерная активация иммунитета, хотя чаще лёгкая, может вызвать и серьёзные эффекты. 
• Они возникают, когда активированный против рака иммунитет повреждает нормальные части тела. 
• В целом антитела anti-CTLA-4, например ипилимумаб Yervoy, чаще и тяжелее вызывают эффекты, чем anti-PD-1 или anti-PD-L1, например Opdivo, Keytruda, İmfinzi, Tecentriq и Bavencio. 
• Частота побочных эффектов иммунотерапии различается в клинических исследованиях. В некоторых частота эффектов любой степени достигает % 90, а в исследовании средств anti-PD-1/PD-L1 фазы 3 сообщалось менее %30 побочных эффектов. 
• Сочетания иммунотерапии вызывают более частые и тяжёлые эффекты, чем один препарат, монотерапия. 
• Может поражаться почти любая система. Чаще кожа, кишечник, эндокринная система и лёгкие; реже сердечно-сосудистая, костный мозг, почки, нервная система, глаза.
• Обычно эффекты лёгкие, 1. и 2. степени, но, в отличие от химиотерапии, иногда длятся годами. 
• Чаще всего язвы рта, мукозит, диарея, кожная аллергия и гриппоподобные жалобы (утомляемость, жар, озноб, слабость, тошнота, рвота и сыпь). 
• Получающим иммунотерапию следует избегать солнца, использовать солнцезащитный крем и защищать открытые участки шляпой и одеждой. 
• В проведённое в 2016 году с 471 пациентом клиническое исследованиевошли 5 умерших (%1.1) от связанных с ипилимумабом эффектов: 3 от колита, из них 2 с перфорацией кишечника, 1 от миокардита, повреждения сердца, и 1 от полиорганной недостаточности при синдроме Guillain–Barre. Другие работы также показали смертельный исход особенно сердечных и лёгочных эффектов. Поэтому редкие серьёзные жалобы при иммунотерапии — боль в груди, дыхательные трудности, отёк лёгких или ног, нерегулярный ритм — могут быть связаны с ней. 
• Управление таким разнообразием эффектов выходит за знания и навыки одного врача. Нужна многопрофильная команда, как во многих областях онкологии: ревматологи, эндокринологи, кардиологи, дерматологи.

На графике ниже ингибитора PD-1 nivolumab, торговое название Opdivo, видны сроки появления и прекращения самых частых эффектов:

На следующем графикедля PD-1 и anti-PD-L1 ингибиторов показаны частоты самых частых эффектов :

Рассмотрим их по отдельности:

Сыпь / кожная аллергия

Самый частый эффект иммунотерапии — сыпь и/или зуд. При ингибиторе CTLA-4 ипилимумабе (Yervoy) примерно %50 пациентов испытывают этот эффект. Сыпь также часта при anti PD-1, nivolumab-Opdivo и pembrolizumab-Keytruda, но серьёзная сыпь от них редка. Кортизоновые кремы можно сочетать с пероральными антигистаминными против зуда. Тяжёлую сыпь следует лечить таблетками кортизона.

Диарея / колит, воспалительная боль в животе

Диарея часта при иммунотерапии, но тяжёлая, 3. – 4. степени, только в %1-2. Симптомы похожи на колит, но колит связан с болью, воспаление видно радиологически или эндоскопически. Диарея — просто учащение стула. Сначала всегда ищут другие причины, например бактерии или вирусы. Исключив их, в лёгких случаях используют противодиарейные препараты, например lopermid. Если не улучшается или ухудшается, нужен кортизон внутрь или внутривенно. К сожалению, доказанного предотвращающего такую диарею лечения нет.

Повреждение печени

Иммунный гепатит связан с ростом AST и ALT, показателей повреждения печени, иногда билирубина, признака желтухи. Многие бессимптомны. Перед каждым введением проверяют функцию печени; при повышении исключают вирусные и лекарственные причины. Если другой причины нет, как при прочих иммунных эффектах, рекомендуют немедленно начать кортикостероиды, кортизон. Редко повышение AST и ALT устойчиво к нему, и каждые 12 часов 500 mg mycophenolate mofetil могут быть эффективны.

Эндокринопатия / нарушение щитовидной железы / гормональные нарушения

В отличие от прямо видимых эффектов, эндокринопатию и тиреоидные нарушения при блокаде контрольных точек выявлять труднее. Слабость, тошнота и головная боль неспецифичны, поэтому лечащим нужна осторожность. Гипофизит, воспаление гипофиза, и гипотиреоз, недостаток гормонов щитовидной железы, часты; при блокаде CTLA-4 они встречаются до %10. При PD-1 или PDL-1 частота меньше, но наблюдением нельзя пренебрегать.

Хотя предполагается, что высокие дозы кортикостероидов обращают воспалительную эндокринопатию, многим длительно нужны гормон щитовидной железы левотироксин и/или кортизон.

Пневмонит / воспаление лёгких

При блокаторах CTLA-4 и PD-1 пневмонит редок, менее %10, но потенциально смертелен. При инфекции верхних дыхательных путей, новом кашле, одышке и других лёгочных жалобах нужны визуализация и поиск причины. Во всех умеренных и тяжёлых случаях до подавления иммунитета следует бронхоскопией, осмотром дыхательных путей прибором с камерой, исключить бактериальную инфекцию. В тяжёлых случаях нужны высокодозные кортикостероиды; возможны дополнительные иммуносупрессоры, например infliximab. После пневмонита иммунотерапию не следует рассматривать.

Вывод

По мере развития иммунотерапии как революционного метода позднего рака необходимо лучше распознавать эффекты. Ранняя диагностика и агрессивное лечение лёгких, 1. и 2. степени, эффектов рекомендуются для предотвращения вреда без снижения эффективности ингибиторов контрольных точек. Будущие данные о стероидных, кортизоновых, и нестероидных средствах необходимы для наиболее эффективного применения иммунотерапии.