Что такое тройной негативный рак груди? Диагностика и лечение

Что такое тройной негативный рак груди?

Если в мембране отсутствуют три рецептора: эстрогена (ER), прогестерона (PR) и эпидермального фактора роста человека2 (HER2), рецептора рак груди называют тройным негативным раком молочной железы (TNBC, Triple Negative Breast Cancer) .

Он реже других, около%15 случаев. Но из-за распространённости рака груди затрагивает многих: при примерно2 миллионах диагнозов ежегодно в мире — минимум200 тысяч. Особенно распространён у африканского или испаноязычного происхождения, молодых женщин и с мутацией BRCA1 . Частая при раке груди гормональная терапияздесь не применяется. 

Чтобы понять его, нужно представлять другие виды рака груди.

Рисунок1: виды рака груди

До начала2000-х делили грубо на эстрогенчувствительный и нечувствительный. Теперь известно разделение по наличию рецепторов, то есть биологическим свойствам, на 4 основных типа.

1. Люминальный A: Эстрогенчувствительные опухоли (ER положительные)
2. Люминальный B: Слабая чувствительность к эстрогену и/или одновременно Опухоли с рецептором Her2 (Her2 положительные) 
3. Her2 положительный: Нечувствительные к эстрогену опухоли с рецептором Her2
4. Тройной негативный: Без эстрогенового и Her2 рецепторов (также известен как базальный тип)

В2016 году по исследованию в Natureрецептор пролактина на поверхности клеток может быть важным маркером увеличения выживаемости и предотвращения интенсивного лечения. Это указывает на разные подгруппы внутри TNBC.

Факторы риска

Новые работы исследуют риск. Установлено его возможное повышение при следующих факторах:

• Ожирение и малоподвижность
  Ожирение и высокий индекс массы повышают риск. Причины включают неправильное питание и недостаток активности.
• Наследственные факторы
  У людей с унаследованными от родителей мутировавшими генами, например мутациями BRCA1 и2, риск тройного негативного рака выше. Оценить повышенный риск можно по истории заболеваний членов семьи.
  - Связанная тема: Наследственные мутации BRCA1 и BRCA2: управление риском у носителей 
• Возраст
  По некоторым исследованиям возраст влияет на риск тройного негативного рака груди: до менопаузы вероятность выше, чем после неё.
• Раса и этническое происхождение
  Некоторые исследования предполагают различия риска между расами. Тройной негативный рак груди чаще обычного встречается у афроамериканок и евреев-ашкенази.

Как диагностируют?

Диагностика такая же, как других видов. Может выявляться маммографией . Женщина также может заметить узел и обратиться. Подозрительную ткань берут биопсией. Патология определяет наличие раковых клеток. При диагнозе исследуют эстроген-прогестерон и Her2 иммуногистохимически. Отрицательные три маркера означают TNBC.

- Связанная тема: Симптомы и лечение рака груди — путь диагностики в вопросах

Методы и достижения лечения TNBC

Общий подход

Подход зависит от стадии. На поздней определились показания и последовательность химиотерапии, иммунотерапии и таргетных средств. Ранние и местно-распространённые требуют более тщательного планирования.

На ранних стадиях

Агрессивная биология делает системное лечение до и после основной операции более необходимым даже на ранних стадиях.

Методы до операции для уменьшения опухоли, повышения успеха и уничтожения невидимых микрометастазов называются неоадъювантной терапией . При тройном негативном раке груди неоадъювантно используют химиотерапию и иммунотерапию.

Послеоперационное снижение риска рецидива — адъювантная терапия . С учётом размера, свойств и распространения профилактическое лечение при TNBC включает химиотерапию и иммунотерапию.

На поздней стадии

Используют химиотерапию, иммунотерапию и таргетные препараты.

Ингибиторы поли(ADP-рибозо)полимеразы (PARP) — новый вариант позднего TNBC с наследственной BRCA1 или BRCA2 мутацией (см. соответствующее одобрение FDA).

При опухоли положительной по лиганду программируемой смерти1 (PD-L1) позднего TNBC есть2 одобренные FDA иммунотерапии. При рецидивном метастатическом TNBC примерно%20–%40 имеют PD-L1 положительную болезнь; добавление атезолизумаба (Tecentriq) или пембролизумаба (Keytruda) улучшает выживаемость без прогрессирования (PFS*).

Сацитузумаб говитекан подходит при позднем раке после минимум2 линий системного лечения.

Идёт ряд клинических исследований новых и более эффективных вариантов.

Перейдём к деталям:

Лечение без метастазов

Неоадъювантные и адъювантные варианты сходны с другими видами рака груди.

Опухоль меньше0,5 cm

Химиотерапия

При размере менее0,5 cm без поражения узлов прогноз обычно хорош. Польза токсичной химиотерапии маловероятна. При1–5 mm (микроинвазивной или меньшей опухоли) она также не нужна, хотя небольшой возможной пользы исключать нельзя.

Адъювантная химиотерапия

В исследовании естественного течения опухолей до1 cm без адъювантной химиотерапии5-летняя безрецидивная выживаемость была%75-89, без отдалённого рецидива%95. Другая работа дала%90-93 без химиотерапии. Из-за нехватки проспективных данных решение о ней при малых опухолях оставлено врачу и пациенту.

Опухоль больше0,5 cm

Химиотерапия

При размере больше0,5 cm или Nod+ TNBC независимо от размера рекомендуется химиотерапия. Этот вид с высоким рецидивированием не подходит для эндокринной таргетной терапии.

Неоадъювантная или адъювантная химиотерапия

Предоперационная рекомендуется при местном распространении или невозможности органосохраняющей операции. Её можно рассмотреть и при остаточной опухоли2-3 cm (T2), если планируется адъювантная.

В рандомизированной работе при nod+ раке гормон(-) пациентки получили больше пользы в5 лет после лечения, чем гормон+. Это подчёркивает значение нео/адъювантной химиотерапии TNBC без таргетных вариантов.

При высокорисковом раннем TNBC вместе с химиотерапией до операции и затем отдельно после неё иммунотерапия пембролизумабом одобрена FDA в июле2021 и стала стандартом.

Предпочтительные схемы

Антрациклины, алкилирующие и таксаны остаются стандартом; недавно добавили карбоплатин. Таксаны и антрациклины активны, но значимых данных для алкилирующих нет.

Сравнение адъювантных фторурацила, эпирубицина, циклофосфамида (FEC) с FEC и затем паклитакселом показало улучшение безболезненной выживаемости к7. году при добавлении паклитаксела (%74 против%56).

Другая работа сравнила доцетаксел/циклофосфамид с антрациклином/таксаном той же длительности и предположила пользу антрациклина. Но безантрациклиновые схемы подходят низкому риску без узлов, опухоли меньше1 cm или сердечному риску.

• Роль антиметаболитов:
  При2. или3. стадии стандартны паклитаксел, затем доксорубицин/циклофосфамид (AC-T) или доцетаксел/циклофосфамид (TC). При остаточной опухоли дополнительный адъювантный капецитабин, по исследованию, полезен.
  При1. стадии предпочтительна адъювантная вместо неоадъювантной AC-T или TC. Без предварительной химиотерапии добавление капецитабина или гемцитабина к адъювантной не улучшало общую выживаемость. Адъювантный гемцитабин также дал отрицательные результаты.
  В итоге без предоперационного лечения можно выбирать стандартные адъювантные антрациклиновые и/или таксановые схемы.
• Роль платины:
  Работы о стандарте добавления платины при2. или3. стадии показали улучшение полного патологического ответа, но пока не общей выживаемости у получавших антрациклины, алкилирующие и таксаны. 
• Роль иммунотерапии:
  На основании FDA-одобрения исследования паклитаксел + карбоплатин + пембролизумаб с последующими AC + пембролизумаб до операции, при отсутствии противопоказаний иммунотерапии пациенткам2. и3. стадий рекомендуют добавлять пембролизумаб неоадъювантно и продолжать после операции. Он единственный одобренный агент; другие исследуются.
• Роль ингибиторов RARP при BRCA мутации:
  Обычно предпочитают олапариб, особенно избегая токсичности капецитабина. После операции при BRCA мутации с nod+ или первичной опухолью больше2cm рекомендуют адъювантный олапариб.

Вопросы об адъювантном и неоадъювантном лечении

Продолжать ли пембролизумаб после полного патологического ответа на предоперационную комбинацию? Относительный вклад пред- и послеоперационного применения неизвестен, но рекомендуем продолжать после операции, как в исследовании, независимо от полного ответа.

При неполном ответе сочетать ли адъювантный пембролизумаб с капецитабином или олапарибом при наследственной BRCA мутации? Прямых данных нет, но рекомендуем одновременное лечение. Малые работы предполагают приемлемую безопасность комбинаций капецитабин/пембролизумаб и олапариб/пембролизумаб в других опухолях.

Улучшит ли добавление результаты с другой предоперационной схемой? Мы используем схему KEYNOTE-522. Неизвестно, критична ли конкретная схема или можно исключить карбоплатин без потери долгосрочной пользы. Однако при стадиях2–3 без антрациклинов из-за противопоказаний рекомендуем добавление пембролизумаба, если нет противопоказания к нему, например аутоиммунной болезни.

Что делать, если начали без пембролизумаба? Хотя KEYNOTE-522 этого не рассматривает, мы за как можно более раннее добавление к неоадъювантной схеме.

Нужен ли послеоперационный пембролизумаб без предварительного применения или после первичной операции? Считаем разумным предположить пользу у оперированных со схожей с KEYNOTE-522 адъювантной схемой при стадиях2 и3.

Должен ли карбоплатин стать стандартом? Его включение давно обсуждается. В рандомизированной работе стадий2–3 на антрациклинах ответ вырос с46 до60 процентов, но пятилетняя безсобытийная и общая выживаемость нет; исследование не планировали для их оценки. Другая работа добавила пембролизумаб к карбоплатину и улучшила безсобытийную (общая ещё незрелая). Поэтому для стадий2 или3 предпочитаем оба препарата.

Лечение метастатических пациентов

Оценивают PD-L1 в опухоли и наследственные BRCA; первое лечение зависит от результатов.

Комбинация подходит быстропрогрессирующей висцеральной болезни: вероятность ответа перевешивает токсичность и угрозу дисфункции органов. Однако данных улучшения общей выживаемости против последовательной монотерапии нет.

Без BRCA мутации

PD-L1 отрицательные опухоли

Большинство спорадических поздних PD-L1 отрицательных TNBC получают монохимиотерапию. Анализ10 работ: годовая смертность платины%46, без неё%51; у платины больше тяжёлой токсичности.

PD-L1 положительные опухоли

Рекомендуется добавить ингибитор контрольных точек к химиотерапии вместо одной химиотерапии.

При CPS (процент всех PD-L1 окрашенных клеток — опухолевых, лимфоцитов, макрофагов) больше10 и экспрессии PD-L1 FDA одобрило комбинацию пембролизумаба с химиотерапией.

Атезолизумаб с наб-паклитакселом был одобрен при PD-L1 положительном позднем TNBC. Хотя показал пользу общей и без прогрессирования выживаемости, последующая работа не улучшила последнюю, и разрешение отозвали.

Разрабатываются стратегии иммунотерапии с системным лечением или облучением и оптимизация предсказывающих ответ биомаркеров.

При BRCA мутации

Большинству ранее получавших неоадъювантную, адъювантную или метастатическую химиотерапию рекомендуют пероральный PARP ингибитор. После рецидива на нём или без прежней химиотерапии рекомендуют химиотерапию.

При PD-L1 положительном TNBC альтернативна иммунохимиотерапия; при PD-L1 отрицательном подходят платины и таксаны. ASCO предпочло платины таксанам.

Идут исследования PARP: комбинация велипариба с алкилирующим темозоломидом давала больше общего ответа и клинической пользы при BRCA мутации.

Рисунок2: Мишени лечения и важные сигнальные пути TNBC

Текущие клинические исследования

• На ранней стадии польза иммунотерапии независимо от PD-L1 видна в I-SPY2, KEYNOTE-522 и IMpassion031. При высоком риске добавление к стандартной предоперационной химиотерапии наиболее полезно.
• Фаза3 изучает при позднем TNBC с химио- и иммунотерапией ингибиторы митоген-активируемой протеинкиназы1 (MEK), AKT серин/треонинкиназы1 (AKT1) и фосфоинозитид3-киназы (PI3K).
• Исследуются антагонисты андрогенового рецептора (AR) при его экспрессии. TBCRC скоро начнёт сравнивать энзалутамид (Xtandi, Astellas), энзалутамид с антагонистом глюкокортикоидного рецептора мифепристоном и выбор химиотерапии врача при позднем AR-положительном TNBC.
• Изучают комбинированную иммунотерапию позднего и раннего рака: новые препараты против LAG3 (ген активации лимфоцитов3), TIM3 (иммуноглобулин T клеток и муциновый белок3), TIGIT (иммунорецептор T клеток с Ig и ITIM доменами), TLRs (Toll-подобные рецепторы).
• ERβ при раннем TNBC связан с высоким рецидивом и короткой общей выживаемостью. Экспрессируется до%30; in vivo эстрадиол уменьшал ERβ-положительные опухоли. Фаза2 TBCRC 051 изучает эстрадиол при позднем TNBC с ERβ (NCT03941730).
• KEYNOTE-522 и IMpassion031 показали улучшение полного патологического ответа (pCR) при добавлении иммунотерапии к стандартной предоперационной химиотерапии.
• По экспрессии587 TNBC определили шесть подтипов: BL1, BL2, IM, M, MSL, LAR. Обзор описал биологические пути и перспективные стратегии для всех (рисунок2).

Рисунок3: Классификация молекулярных подтипов, их биологические пути и перспективные методы (EGFR: рецептор эпителиального фактора роста, GF: фактор роста, AR: андрогеновый рецептор)

Что впереди в исследованиях?

За2 года произошли достижения: PARP при BRCA1 /2, иммунотерапия PD-L1 положительного рака, sacituzumab govitecan-hziy при ранее леченном метастатическом TNBC. Теперь эффективные агенты изучат в раннем раке.

Всё очевиднее необходимость биологических маркеров, предсказывающих ответ. Известно, что мутации BRCA1 и BRCA2 помогают прогнозировать пользу ингибиторов PARP. Текущие исследования оценивают другие биомаркеры ответа. Dr. Nadine Tung опубликовала данные о пользе ингибирования PARP также при наследственных PALB2 мутациях метастатического рака груди. При соматических BRCA1 /2 тоже полезен олапариб (Lynparza, AstraZeneca).

Хотя PD-L1 положительность предсказывает пользу иммунотерапии при метастатическом TNBC, маркер далёк от совершенства. Продолжают исследования более надёжных предикторов пользы.

Важно участие пациента в плане: он должен включать шаги и действия при отсутствии ответа или распространении.

Также, как напоминаем, важны упражнения и здоровое питание: помогают чувствовать себя лучше во время лечения.

Выживаемость и прогноз зависят от стадии диагноза, ответа и индивидуальных факторов. Ранняя диагностика и эффективное лечение повышают выживаемость.