Что такое наследственная мутация PALB2? Как управлять риском у носителей?

Какова функция гена PALB2 и его мутация?

Название PALB2 — «Партнёр и локализатор BRCA2 (Partner and Localizer of BRCA2)». Ген в хромосоме 16 кодирует подавление опухолей белок с такой функцией. В ядре он связывает белок раннего начала BRCA2 (BReast CAncer gen 2 — ген рака молочной железы 2), сосуществует с ним и позволяет накапливаться BRCA2. PALB2 работает с BRCA2 для восстановления DNA. BRCA2 производит помогающие этому белки. В опухолевом супрессоре BRCA2 и работающих с ним генах мутация может привести к раку.

PALB2 многогранно важен для целостности генома. Биаллельные мутации PALB2 от обоих родителей вызывают анемию Фанкони (FA), а моноаллельные — предрасположенность к наследственному раку молочной железы, яичников и поджелудочной железы.

• Связанная тема: Что означает наследственность в онкологии? Какие виды рака наследственные?

Общая информация о наследственных мутациях PALB2

• Мутацию PALB2 могут иметь мужчины и женщины.
• Наследственная мутация PALB2 повышает риск определённых раков. Для носителей PALB2 есть рекомендации по скринингу и профилактике. Также для выявленных посредством генетического теста положительных PALB2 могут существовать клинические исследования .
• Люди с PALB2 и диагнозом рака могут иметь право на специфические таргетные противоопухолевые препараты или исследования.
• Наследование PALB2 от обоих родителей может вызвать анемию Фанкони.

Риск каких видов рака повышает наследственная PALB2?

• Женщины с PALB2 имеют высокий риск рака молочной железы с предполагаемым пожизненным диапазоном %33-58.
• Женщины с PALB2 могут иметь повышенный риск рака яичников по сравнению с обычным.
• Мужчины и женщины с PALB2 имеют немного повышенный риск рака поджелудочной железы .
• Доказательства риска других раков при PALB2 неизвестны или недостаточны.

СВЯЗАННЫЕ ТЕМЫ

• Кому нужен генетический тест на наследственный рак молочной железы?
• Как наблюдать людей с наследственным риском рака яичников?

Что такое наследственные онкологические гены и мутации?

Что делать для скрининга и профилактики наследственного рака молочной железы, яичников и поджелудочной железы?

Рак молочной железы

Для высокого риска из-за мутаций наследственных онкологических генов:

Скрининг и профилактика наследственного рака молочной железы

• Клинический осмотр молочных желёз с 30 лет каждые 6-12 месяцев.
• Ежегодная маммография, при наличии 3D, и с 30 лет контрастная МРТ
• Женщинам следует обсудить с врачом плюсы и минусы снижающей риск мастэктомии.
  • Исследования показали, что снижающая риск мастэктомия (профилактическое удаление обеих желёз) эффективно снижает риск примерно на %90 у женщин высокого риска. Но улучшение общей выживаемости не показано. Даже после операции остаются ткань и некоторый риск.
• Рассмотрите исследования других методов скрининга или снижающих риск препаратов.

Разные варианты управления риском рака молочной железы:

• Скрининг молочной железы
  • Скрининг использует тесты для раннего выявления, когда рак лучше всего лечится. Чем раньше найден, тем выше шанс излечения. Самые частые виды:
    • Осмотры молочных желёз
    • Маммография
    • 3D-маммография (томосинтез)
    • УЗИ
    • Магнитно-резонансная томография (МРТ)
• Препараты для снижения риска
  • Здоровые женщины высокого риска могут использовать лекарства. Два вида: селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (тамоксифен) и ингибиторы ароматазы.
• Операция для снижения риска
  • Национальная всеобъемлющая онкологическая сеть США (NCCN) рассматривает пользу и ограничения профилактической мастэктомии при наследственных мутациях и тех, кому она принесёт больше пользы. NCCN советует рассматривать операцию при следующих генах:
    • BRCA1
    • BRCA2
    • PALB2
    • PTEN
    • TP53
  • При других мутациях NCCN советует решать по личной и семейной истории.
  • При отказе от профилактической мастэктомии женщинам высокого риска NCCN советует усиленный скрининг.
  • Мужчинам высокого риска профилактическая мастэктомия не рекомендуется. При диагнозе обычно удаляют поражённую железу. Хотя некоторые выбирают обе, мало данных о превышении пользы удаления другой над риском.

- Связанная тема: Почему Анджелина Джоли удалила обе молочные железы? 

Выбор варианта управления вашим риском рака молочной железы зависит от нескольких факторов, включая следующие:

• Возраст
• Пол
• Наследственная мутация
• Личная и семейная история рака
• Другие риски
• Личные предпочтения

Гены, связанные с риском рака молочной железы; наследственные мутации следующих повышают риск у женщин:

• ATM
• BARD1
• BRCA1 (часто тройной негативный рак)
• BRCA2
• CDH1 (часто лобулярный рак)
• CHEK2
• NBN (только при мутации 657del5)
• NF1
• PALB2
• PTEN
• STK11
• TP53

Нужны дополнительные исследования для подтверждения связи следующих мутаций с раком молочной железы и разработки управления риском:

• BRIP1
• RAD51C
• RAD51D

У мужчин наследственные мутации следующих повышают риск молочной железы:

• BRCA1
• BRCA2
• CHEK2
• PALB2

Другие факторы риска рака молочной железы:

Питание, вес, упражнения, курение, алкоголь, гормоны и окружающая среда могут влиять на риск и в общей популяции, и при высоком риске.

Рак яичников

Для высокого риска из-за наследственных мутаций:

Профилактика рака яичников

• NCCN советует управление по семейной истории. Без семейных случаев NCCN не рекомендует профилактическую сальпингоофорэктомию — удаление яичников и маточных труб.
• Рассмотрите испытания методов раннего выявления или снижающих риск лекарств.

Скрининг рака яичников и снижение риска

Рак маточных труб, яичников и первичный рак брюшины связаны и обычно объединяются как рак яичников, поскольку риски и варианты сходны. Риск есть у каждой женщины и растёт с возрастом. Пожизненный риск общей популяции менее 2 процентов: из каждых 50 женщин 1 столкнётся с ним.

Подходы управления риском:

• Скрининг, обычно сочетание:
  • Тазовый осмотр — внутреннее влагалищное обследование гинекологом для аномалий репродуктивной системы.
  • Трансвагинальное УЗИ — введение во влагалище ультразвукового прибора для поиска изменений яичников.
  • CA125 — белок крови, иногда повышенный при раке яичников. Тест не считается чувствительным или специфичным для выявления рака высокого риска.
  • При среднем риске специалисты не рекомендуют рутинный скрининг рака труб, брюшины или яичников.
• Препараты для снижения риска
  • Обычно применяемый как противозачаточное средство прогестерон снижает риск рака яичников и при высоком, и среднем риске. Побочные эффекты зависят от способа применения и могут включать рост риска рака молочной железы, тромбов и веса. Женщины младше 25 особенно чувствительны к росту риска молочной железы от контрацептивного прогестерона.
  • Женщинам высокого риска, рассматривающим лекарства, нужно обсудить с врачом, является ли химиопрофилактика лучшим вариантом.
• Операция для снижения риска
  • Сальпингоофорэктомия удаляет трубы и яичники для лечения или профилактики. Профилактическая операция (RRSO) удаляет здоровые органы для снижения риска. Исследования высокого риска показали:
    • Эффективное снижение рака труб и яичников, но остаточный риск первичного рака брюшины сохраняется.
    • Может снижать риск смерти у женщин высокого риска.
    • Может также снижать риск рака молочной железы у некоторых женщин высокого риска.
    • Не устраняет риск полностью. После RRSO остаётся очень низкий риск рака брюшины, зависящий от мутации.
  • Сальпингэктомия удаляет только трубы. Новые исследования предполагают, что многие наследственные опухоли яичников начинаются там. Изучают удаление труб до менопаузы и отсрочку яичников до после неё. Сейчас набирают женщин высокого риска. До завершения нельзя точно утверждать снижение риска рака яичников.
  • Открытая операция, лапаротомия, — разрез внизу живота для удаления яичников, труб и при гистерэктомии матки.
  • Лапароскопия — маленький разрез с гибкой камерой для осмотра яичников и труб и дополнительные небольшие разрезы для инструментов сальпингоофорэктомии. Обычно восстановление быстрее и больничный срок короче, чем при открытой операции. Большинство RRSO можно выполнять лапароскопически.

У операции есть риски и эффекты. Важно узнать о своём риске максимум и поговорить со специалистами для информированного выбора лучшего снижения риска.

Выбор варианта управления вашим риском рака яичников зависит от нескольких факторов, включая следующие:

• Возраст
• Наследственная мутация
• Личная и семейная история
• Другие риски
• Предпочтения

Связанные с раком труб, яичников и брюшины гены; наследственные мутации следующих повышают риск яичников:

• ATM
• BRCA1
• BRCA2
• BRIP1
• EPCAM
• MLH1
• MSH2
• PMS2
• RAD51C
• RAD51D
• MSH6
• PALB2
• STK11**

*Для подтверждения связи рака яичников с наследственной мутацией этого гена нужны дополнительные работы.

**Большинство опухолей при этой мутации доброкачественные.

Другие факторы риска рака труб, яичников и брюшины:

Исследования влияния других факторов на риск рака маточных труб, яичников и первичного рака брюшины неоднозначны. Нужны дальнейшие исследования, чтобы выяснить, влияют ли другие факторы на риск у людей с наследственными мутациями.

Рак поджелудочной железы

Скрининг при семейной истории:

• Носителям PALB2 с родственником первой или второй степени с раком поджелудочной скрининг начинают в 50 лет либо на 10 лет раньше его диагноза.
• NCCN рекомендует носителям мутации, выбравшим скрининг рака поджелудочной железы, проходить его в опытном учреждении, в идеале в рамках исследования. До обследования следует обсудить с врачом потенциальную пользу, риски, стоимость и ограничения скрининга.
• Рассматривают ежегодные контрастные MRI / MRCP (магнитно-резонансная холангиопанкреатография) и/или EUS (эндоскопическое УЗИ).
• Рассмотрите испытание методов скрининга или снижающих риск препаратов.

Факторы риска рака поджелудочной

У каждого есть риск рака поджелудочной железы, растущий с возрастом. В общей популяции пожизненный риск примерно 1 процент. Это значит, что из каждых 100 человек 1 заболеет раком поджелудочной железы в течение жизни.

Гены, связанные с риском рака поджелудочной железы: наследственные мутации следующих генов связаны с повышенным риском этого рака:

• ATM
• BRCA1
• BRCA2
• CDKN2A
• EPCAM*
• MLH1
• MSH2*
• PALB2
• STK11
• TP53

* синдрома Линча гены MSH2, MSH6 и EPCAM: данные связи с раком поджелудочной не окончательны.

Наследственные мутации следующих генов связаны с риском:

• CDKN1
• MEN1
• NF1
• RET
• VHL

Виды скрининга поджелудочной

• Контрастная MRCP — особая МРТ с подробным осмотром поджелудочной, печени, желчного пузыря, желчного и панкреатического протоков для поиска аномалий, включая рак. До неё голодают четыре часа. Вводят гадолиний для облегчения выявления радиологом.
• EUS — проведение маленькой трубки с УЗ-зондом через пищевод в желудок для подробного осмотра поджелудочной. Выполняется амбулаторно под анестезией.

Как проводить скрининг при наследственных мутациях?

• NCCN рекомендует проходить скрининг поджелудочной железы в опытном учреждении, в идеале как часть исследовательской работы. Перед обследованием необходимо обсудить с врачом потенциальные пользу, риски, стоимость и ограничения скрининга.
• NCCN рекомендует при следующих наследственных мутациях с семейной историей или без рассмотреть MRCP или EUS:
  • STK11 (синдром Пейтца—Егерса): с 30-35 лет либо за 10 лет до самого раннего семейного рака, каждые 1-2 года MRCP или EUS.
  • CDKN2A: с 40 лет либо на 10 лет раньше самого раннего семейного диагноза.
• NCCN рекомендует носителям одной из следующих наследственных мутаций и семейной истории ракас 50 лет либо на 10 лет раньше самого раннего диагноза рассмотреть MRCP или EUS:
  • ATM
  • BRCA1
  • BRCA2
  • MLH1
  • MSH2
  • MSH6
  • EPCAM
  • PALB2
  • TP53

NCCN без семейной истории, носителям вышеперечисленных мутаций пока не рекомендует скрининг поджелудочной.

Другие факторы риска:

Питание, вес, упражнения, табак, алкоголь и диабет типа 2 могут влиять в общей популяции.

Другие медицинские проблемы при PALB2

Дети, унаследовавшие PALB2 от обоих родителей, могут иметь редкую тяжёлую детскую анемию Фанкони (FA). Она вызывает проблемы крови, физического развития и повышенный риск лейкоза и лимфомы. Возможны также рак головы, шеи, кожи, ЖКТ и половых органов.

Чтобы у ребёнка возникла анемия Фанкони, оба родителя должны иметь мутацию PALB2. Пары, в которых у одного партнёра известна мутация PALB2, могут перед рождением ребёнка обсудить с генетическим консультантом тестирование другого партнёра.

Есть вспомогательные репродуктивные технологии и преимплантационная генетическая диагностика для выбора эмбрионов без PALB2.

Какие варианты лечения рака при PALB2?

Носители наследственной PALB2 с диагнозом рака могут иметь иные варианты, чем без мутации. При PALB2 и диагнозе, если относится любое из следующего, обсудите возможности с врачом. Можно также рассмотреть исследование оптимального лечения PALB2:

• Метастатический рак простаты
• Распространённый рак яичников
• Решение об операции молочной железы

Ингибиторы PARP

Ингибиторы PARP— таргетная терапия, блокирующая белок восстановления DNA. Изначально для рака с наследственными BRCA1 или BRCA2. Затем исследования и дополнительные FDA одобрения расширили применение.

Метастатический рак простаты

Ингибитор PARP Lynparza (олапариб) одобрен FDA для мужчин с мутацией PALB2 или другого гена определённого восстановления DNA при метастатическом кастрационно-резистентном раке простаты. Можно применять при прогрессировании на энзалутамиде (Xtandi) или абиратероне (Zytiga).

Ингибиторы PARP для распространённого рака яичников, труб и первичного рака брюшины

Несколько PARP одобрены на разных этапах рака яичников. Иногда опухолевый биомаркер HRD (дефицит гомологичной рекомбинации) помогает при наследственной PALB2 и распространённом раке яичников определить пользу PARP.

• Связанная тема: Использование PARP при раке яичников (подробно)

Хирургические решения при раке молочной железы

Второго рака молочной железы высокий риск позволяет женщинам с положительным наследственным PALB2 и диагнозом выбрать двустороннюю мастэктомию вместо лампэктомии с облучением. После мастэктомии вероятность второго рака ниже.

Для других видов, кроме рака молочной железы, яичников и поджелудочной, при PALB2 недостаточно исследований пользы скрининга и профилактики. Поэтому специалисты советуют управление по семье. Возможны исследования скрининга и профилактики для PALB2.