جهش ارثی PALB2 چیست؟ مدیریت خطر در حاملان چگونه باشد؟

عملکرد و جهش ژن PALB2 چیست؟

نام ژن PALB2 از «شریک و تعیین‌کننده جایگاه BRCA2 (Partner and Localizer of BRCA2)» می‌آید. این ژن روی کروموزوم 16 است و پروتئینی برای سرکوب تومور کد می‌کند. این پروتئین در هسته به پروتئین شروع زودهنگام BRCA2 (BReast CAncer gen 2؛ ژن سرطان پستان 2) متصل می‌شود، با آن هم‌مکان می‌شود و تجمع BRCA2 را ممکن می‌کند. یعنی PALB2 برای ترمیم DNA آسیب‌دیده با BRCA2 همکاری می‌کند. BRCA2 ژنی تولیدکننده پروتئین‌های کمک‌کننده به ترمیم DNA است. اگر در ژن سرکوبگر تومور BRCA2 یا ژن‌های همکارش جهش رخ دهد، سرطان ممکن است ایجاد شود.

PALB2 در یکپارچگی ژنوم نقش مهم و چندوجهی دارد. جهش دوآللی PALB2، یعنی دریافت جهش از مادر و پدر، کم‌خونی فانکونی (FA) ایجاد می‌کند؛ جهش تک‌آللی استعداد سرطان ارثی پستان، تخمدان و پانکراس می‌دهد.

• موضوع مرتبط: وراثت در سرطان چه معنایی دارد؟ سرطان‌های ارثی کدام‌اند؟

اطلاعات کلی برای افراد دارای جهش ارثی PALB2

• هم مردان و هم زنان می‌توانند حامل جهش PALB2 باشند.
• افراد دارای جهش ارثی PALB2 خطر بیشتر برخی سرطان‌ها دارند. در افراد دارای جهش PALB2 برای غربالگری و پیشگیری برخی سرطان‌ها راهنما وجود دارد. همچنین ممکن است آزمایش ژنتیکی با نتیجه مثبت جهش PALB2، فرد را واجد شرایط کارآزمایی‌های بالینی کند.
• افراد دارای جهش PALB2 که سرطان در آن‌ها تشخیص داده شده ممکن است برای داروهای هوشمند اختصاصی سرطان یا کارآزمایی بالینی واجد شرایط باشند.
• به ارث بردن جهش PALB2 از هر دو والد می‌تواند کم‌خونی فانکونی ایجاد کند.

جهش ارثی PALB2 خطر کدام سرطان‌ها را بیشتر می‌کند؟

• زنان دارای جهش PALB2 برای سرطان پستان پرخطرند. خطر طول عمر برآوردی %33-58 است.
• زنان دارای جهش PALB2 ممکن است برای سرطان تخمدان در معرض خطر بیشتر باشند.
• مردان و زنان دارای جهش PALB2 برای سرطان پانکراس اندکی پرخطرترند.
• در دارندگان جهش PALB2، شواهد خطر سرطان‌های دیگر نامعلوم یا ناکافی است.

موضوعات مرتبط

• چه کسانی باید آزمایش ژنتیکی سرطان پستان ارثی دهند؟
• دارندگان خطر سرطان تخمدان ارثی چگونه پیگیری شوند؟

ژن‌ها و جهش‌های سرطان ارثی کدام‌اند؟

برای غربالگری و پیشگیری سرطان ارثی پستان، تخمدان و پانکراس چه کنیم؟

سرطان پستان

برای افراد پرخطر سرطان پستان به علت جهش ژن سرطان ارثی:

غربالگری و پیشگیری سرطان پستان ارثی

• از 30 سالگی، معاینه بالینی پستان هر 6-12 ماه.
• ماموگرافی سالانه، در صورت امکان 3D، و از 30 سالگی تصویربرداری پستان با ماده حاجب یعنی ام‌آرآی (MRG)
• زنان باید درباره مزایا و معایب ماستکتومی کاهش‌دهنده خطر با پزشک صحبت کنند.
  • پژوهش‌ها نشان داده‌اند ماستکتومی کاهش‌دهنده خطر (برداشتن پیشگیرانه هر دو پستان) می‌تواند خطر سرطان پستان را در زنان پرخطر حدود %90 مؤثر کاهش دهد. اما بهبود بقای کلی زنان پرخطر با آن نشان داده نشده است. حتی پس از ماستکتومی مقداری بافت پستان و خطر سرطان باقی می‌ماند.
• شرکت در پژوهش روش‌های دیگر غربالگری یا داروهای کاهش‌دهنده خطر را در نظر بگیرید.

برای مدیریت خطر پستان گزینه‌های متفاوتی هست:

• غربالگری پستان
  • غربالگری با آزمون‌ها تلاش می‌کند سرطان را در مرحله اولیه و درمان‌پذیرترین زمان بیابد. هرچه زودتر پیدا شود، شانس بهبود بیشتر است. رایج‌ترین انواع غربالگری:
    • معاینه پستان
    • ماموگرافی
    • ماموگرافی 3D (توموسنتز)
    • سونوگرافی
    • تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRG)
• داروها (برای کاهش خطر)
  • زنان سالم پرخطر ممکن است از دارو برای کاهش خطر سود ببرند. دو نوع دارو کاربرد دارد: تعدیل‌کننده انتخابی گیرنده استروژن (تاموکسیفن) و مهارکننده‌های آروماتاز.
• جراحی (برای کاهش خطر)
  • شبکه ملی جامع سرطان آمریکا (NCCN) درباره فایده و محدودیت ماستکتومی کاهش‌دهنده خطر در زنان حامل جهش ارثی مرتبط با سرطان پستان و بیشترین سودبرندگان بحث می‌کند. راهنما برای جهش ارثی ژن‌های زیر «در نظر گرفتن ماستکتومی کاهش‌دهنده خطر» را توصیه می‌کند:
    • BRCA1
    • BRCA2
    • PALB2
    • PTEN
    • TP53
  • NCCN در جهش ژن‌های دیگر، تصمیم ماستکتومی را بر اساس سابقه شخصی و خانوادگی سرطان توصیه می‌کند.
  • NCCN برای زنان پرخطری که جراحی کاهش‌دهنده خطر را نمی‌خواهند، غربالگری بیشتر توصیه می‌کند.
  • راهنماها در مردان پرخطر ماستکتومی کاهش‌دهنده خطر توصیه نمی‌کنند. در مردان با تشخیص پستان، درمان اغلب شامل برداشتن پستان درگیر است. برخی با سرطان یک پستان هر دو را برمی‌دارند، اما پژوهش اندکی نشان می‌دهد فایده برداشتن پستان دیگر بر خطرش می‌چربد.

- موضوع مرتبط: چرا آنجلینا جولی هر دو پستان خود را برداشت؟ 

انتخاب گزینه مدیریت خطر پستان به عواملی از جمله موارد زیر وابسته است:

• سن
• جنسیت
• وجود جهش ژن ارثی
• سابقه شخصی و خانوادگی سرطان
• عوامل خطر دیگر
• ترجیحات فردی

ژن‌های مرتبط با خطر پستان؛ جهش ارثی ژن‌های زیر با خطر بیشتر در زنان مرتبط است:

• ATM
• BARD1
• BRCA1 (اغلب مرتبط با سرطان پستان سه‌گانه منفی)
• BRCA2
• CDH1 (اغلب مرتبط با سرطان پستان لوبولار)
• CHEK2
• NBN (فقط در جهش 657del5)
• NF1
• PALB2
• PTEN
• STK11
• TP53

برای تأیید ارتباط جهش ژن‌های زیر با پستان و تهیه راهنمای مدیریت خطر برای حاملانشان پژوهش بیشتر لازم است:

• BRIP1
• RAD51C
• RAD51D

در مردان با جهش ارثی ژن‌های زیر خطر پستان بیشتر است:

• BRCA1
• BRCA2
• CHEK2
• PALB2

دیگر عوامل مرتبط با خطر پستان:

تغذیه، وزن، ورزش، سیگار، الکل، مصرف هورمون و مواجهه محیطی می‌توانند در جمعیت عمومی و افراد پرخطر بر خطر سرطان پستان اثر بگذارند.

سرطان تخمدان

برای افراد پرخطر تخمدان به علت جهش ژن سرطان ارثی:

پیشگیری سرطان تخمدان

• راهنمای NCCN مدیریت خطر تخمدان را بر اساس سابقه خانوادگی توصیه می‌کند. بدون سابقه تخمدان در خانواده، NCCN سالپنگواوفورکتومی کاهش‌دهنده خطر، یعنی برداشتن تخمدان و لوله فالوپ، را توصیه نمی‌کند.
• شرکت در کارآزمایی روش تشخیص زودهنگام یا داروی کاهش خطر را در نظر بگیرید.

غربالگری و کاهش خطر سرطان تخمدان

سرطان لوله فالوپ، تخمدان و صفاق اولیه مرتبط‌اند و معمولاً «سرطان تخمدان» گروه‌بندی می‌شوند، چون عوامل خطر و گزینه پزشکی هر سه شبیه‌اند. همه زنان در خطرند و خطر با سن بیشتر می‌شود. خطر طول عمر در جمعیت عمومی کمتر از 2 درصد است؛ یعنی از هر 50 زن، 1 نفر در زندگی با آن روبه‌رو می‌شود.

رویکردهایی که برای مدیریت خطر ابتلا به سرطان تخمدان به کار می‌روند عبارت‌اند از:

• غربالگری، معمولاً ترکیبی از موارد زیر:
  • معاینه لگنی، معاینه داخلی واژنی معمولاً به دست متخصص زنان برای یافتن ناهنجاری دستگاه تولیدمثل است.
  • سونوگرافی ترانس‌واژینال، دستگاهی وارد واژن می‌کند که با موج صوتی تغییر غیرطبیعی تخمدان را می‌جوید.
  • CA125 پروتئینی خونی است که گاهی در سرطان تخمدان بالا می‌رود. این آزمون برای یافتن سرطان در زنان پرخطر، نه حساس و نه اختصاصی دانسته می‌شود.
  • در خطر متوسط، متخصصان غربالگری معمول سرطان لوله فالوپ، صفاق اولیه یا تخمدان را توصیه نمی‌کنند.
• داروها (برای کاهش خطر)
  • پروژسترون که معمولاً به عنوان داروی جلوگیری از بارداری مصرف می‌شود، خطر تخمدان را هم در زنان پرخطر و هم خطر متوسط کاهش داده است. عوارض آن با شیوه مصرف بسیار فرق دارد و ممکن است شامل افزایش خطر پستان، لخته خون و افزایش وزن باشد. زنان جوان زیر 25 سال ممکن است به افزایش خطر پستان ناشی از پروژسترون روش جلوگیری به‌ویژه حساس باشند.
  • زنان پرخطرِ در فکر داروی کاهش خطر تخمدان باید با پزشک درباره اینکه پیشگیری دارویی بهترین انتخاب مدیریت خطر است یا خیر گفت‌وگو کنند.
• جراحی (برای کاهش خطر)
  • سالپنگواوفورکتومی برداشتن لوله فالوپ و تخمدان برای درمان یا پیشگیری است. نوع «کاهش‌دهنده خطر» (RRSO) یعنی برداشتن تخمدان و لوله سالم برای کاهش احتمال سرطان. پژوهش زنان پرخطر نشان داده:
    • راه مؤثر کاهش خطر تخمدان و لوله فالوپ است. حتی پس از برداشتن تخمدان و لوله، مقداری خطر صفاق اولیه می‌ماند.
    • ممکن است خطر مرگ زنان پرخطر را کم کند.
    • در برخی زنان پرخطر ممکن است خطر پستان را هم کم کند.
    • خطر سرطان را کامل حذف نمی‌کند. پس از RRSO خطر صفاق اولیه هست، هرچند بسیار کم و وابسته به جهش ژن است.
  • سالپنژکتومی فقط برداشتن لوله فالوپ است. پژوهش نوظهور آن را منشأ بسیاری سرطان‌های ارثی تخمدان می‌داند. بنابراین پژوهشگران بررسی می‌کنند آیا می‌توان در زنان پیش از یائسگی لوله را برداشت و تخمدان را تا پس از یائسگی نگه داشت. مطالعات کاهش خطر با این روش اکنون زنان پرخطر می‌پذیرند. تا پایان آن‌ها متخصصان نمی‌توانند قطعاً کاهش خطر تخمدان را تأیید کنند.
  • جراحی باز یا لاپاراتومی برش پایین شکم برای برداشتن تخمدان، لوله و در زنان هیسترکتومی‌شونده رحم است.
  • در لاپاراسکوپی برشی کوچک برای ورود دوربین و ابزار انعطاف‌پذیر دیدن تخمدان و لوله ایجاد می‌شود. برش‌های کوچک اضافی برای ابزار سالپنگواوفورکتومی‌اند. معمولاً بهبود سریع‌تر و بستری کوتاه‌تر از جراحی باز است. بیشتر RRSOها با لاپاراسکوپی ممکن‌اند.

جراحی خطر و عارضه دارد. مهم است افراد تا حد امکان خطر تخمدان خود را بشناسند و برای تصمیم آگاهانه درباره بهترین راه کاهش خطر با متخصص گفت‌وگو کنند.

انتخاب روش مدیریت خطر تخمدان به عواملی از جمله موارد زیر بستگی دارد:

• سن
• وجود جهش ژن ارثی
• سابقه شخصی و خانوادگی سرطان
• عوامل خطر دیگر
• ترجیحات فردی

ژن‌های مرتبط با خطر لوله فالوپ، تخمدان و صفاق اولیه؛ جهش ارثی موارد زیر با خطر بیشتر تخمدان مرتبط است:

• ATM
• BRCA1
• BRCA2
• BRIP1
• EPCAM
• MLH1
• MSH2
• PMS2
• RAD51C
• RAD51D
• MSH6
• PALB2
• STK11**

*برای تأیید ارتباط سرطان تخمدان و جهش ارثی این ژن پژوهش بیشتری لازم است.

**بیشتر تومورهای حاملان این جهش خوش‌خیم‌اند.

دیگر عوامل مرتبط با خطر لوله فالوپ، تخمدان و صفاق اولیه:

پژوهش اثر عوامل دیگر بر خطر این سرطان‌ها نتایج متفاوت دارد. برای شناخت اثر آن‌ها در دارندگان جهش ارثی پژوهش بیشتری لازم است.

سرطان پانکراس

غربالگری پانکراس برای سابقه خانوادگی:

• در حامل جهش PALB2 با خویشاوند درجه اول یا دوم مبتلا به پانکراس، غربالگری در 50 سالگی یا 10 سال زودتر از سن تشخیص خویشاوند آغاز می‌شود.
• NCCN برای حامل انتخاب‌کننده غربالگری، مرکز باتجربه و ترجیحاً شرایط پژوهشی را توصیه می‌کند. پیش از آن باید فایده احتمالی، خطر، هزینه و محدودیت با پزشک بررسی شود.
• غربالگری سالانه با MRI / MRCP با حاجب (کلانژیوپانکراتوگرافی تشدید مغناطیسی) و/یا EUS (سونوگرافی آندوسکوپی) در نظر گرفته می‌شود.
• شرکت در کارآزمایی روش غربالگری یا داروی کاهش خطر را در نظر بگیرید.

عوامل مؤثر بر خطر سرطان پانکراس

همه افراد در خطر پانکراس‌اند و خطر با سن بیشتر می‌شود. خطر طول عمر در جمعیت عمومی حدود 1 درصد است؛ یعنی از هر 100 نفر، 1 نفر در زندگی دچار می‌شود.

ژن‌های مرتبط با خطر پانکراس؛ جهش ارثی موارد زیر با خطر بیشتر همراه است:

• ATM
• BRCA1
• BRCA2
• CDKN2A
• EPCAM*
• MLH1
• MSH2*
• PALB2
• STK11
• TP53

* سندرم لینچ و مطالعات مرتبط‌کننده ژن‌های MSH2، MSH6 و EPCAM با پانکراس قطعی نیستند.

جهش ارثی ژن‌های زیر با خطر سرطان پانکراس مرتبط است:

• CDKN1
• MEN1
• NF1
• RET
• VHL

انواع غربالگری پانکراس

• MRCP با حاجب نوع ویژه ام‌آرآی است که پانکراس، کبد، کیسه صفرا، مجرای صفرا و مجرای پانکراس را برای ناهنجاری مانند سرطان دقیق می‌بیند. فرد باید چهار ساعت پیش از آن ناشتا باشد. پیش از آزمون ماده حاجب گادولینیوم تزریق می‌شود تا رادیولوژیست ناهنجاری را آسان‌تر بیابد.
• در EUS، لوله کوچک دارای پروب سونوگرافی از مری به معده می‌رود تا پانکراس از نزدیک دیده شود. این کار سرپایی و با بیهوشی انجام می‌شود.

غربالگری پانکراس در جهش ارثی چگونه باشد؟

• NCCN انجام غربالگری در مرکز باتجربه و ترجیحاً در پژوهش را توصیه می‌کند. پیش از آن باید فایده احتمالی، خطر، هزینه و محدودیت با پزشک بررسی شود.
• NCCN به حاملان جهش ارثی ژن‌های زیر، با یا بدون سابقه خانوادگی سرطان، توصیه می‌کند غربالگری پانکراس با MRCP یا EUS را در نظر بگیرند:
  • STK11 (سندرم پوتز-جگرز): از 30-35 سالگی یا 10 سال پیش از زودترین تشخیص خانوادگی، هر 1-2 سال MRCP یا EUS در نظر گرفته شود.
  • CDKN2A: غربالگری از 40 سالگی یا 10 سال پیش از زودترین تشخیص پانکراس در خانواده در نظر گرفته شود.
• راهنمای NCCN به افراد دارای جهش ارثی یکی از ژن‌های زیر و سابقه خانوادگی سرطانتوصیه می‌کند از 50 سالگی یا 10 سال پیش از زودترین تشخیص خانوادگی، غربالگری پانکراس با MRCP یا EUS را در نظر بگیرند:
  • ATM
  • BRCA1
  • BRCA2
  • MLH1
  • MSH2
  • MSH6
  • EPCAM
  • PALB2
  • TP53

NCCN برای افراد بدون سابقه خانوادگی, دارای جهش‌های بالا، اکنون غربالگری پانکراس را توصیه نمی‌کند.

دیگر عوامل مرتبط با خطر پانکراس:

تغذیه، وزن، ورزش، سیگار، الکل و دیابت نوع 2 می‌توانند در جمعیت عمومی بر خطر پانکراس اثر بگذارند.

دیگر نگرانی‌های پزشکی برای جهش ارثی PALB2

کودکان وارث جهش PALB2 از هر دو والد ممکن است به بیماری نادر و جدی کم‌خونی فانکونی (FA) مبتلا شوند. مشکلات خون، جسمی و رشد و خطر بیشتر سرطان مانند لوسمی و لنفوم دارند. سرطان سر، گردن، پوست، دستگاه گوارش یا تناسلی نیز ممکن است ایجاد شود.

برای فانکونی کودک، هر دو والد باید جهش PALB2 داشته باشند. زوجی که یک شریک جهش شناخته‌شده PALB2 دارد می‌تواند پیش از فرزندآوری درباره آزمایش شریک دیگر با مشاور ژنتیک صحبت کند.

والدین می‌توانند با فناوری کمک‌باروری و تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی، جنین بدون جهش ارثی PALB2 انتخاب کنند.

گزینه درمان سرطان در جهش PALB2 چیست؟

دارنده جهش ارثی PALB2 با تشخیص سرطان ممکن است گزینه‌هایی متفاوت از فرد بدون جهش داشته باشد. اگر جهش ارثی PALB2 و تشخیص سرطان دارید و یکی از وضعیت‌های زیر شاملتان می‌شود، درباره گزینه پزشکی با پزشک صحبت کنید. همچنین می‌توانید در کارآزمایی بهترین درمان برای جهش ارثی PALB2 ثبت‌نام کنید:

• سرطان پروستات متاستاتیک دارید
• سرطان تخمدان پیشرفته دارید
• درباره جراحی پستان تصمیم می‌گیرید

مهارکننده‌های PARP

مهارکننده‌های PARP، درمان هدفمندی‌اند که پروتئین ترمیم DNA آسیب‌دیده را مهار می‌کنند. ابتدا برای سرطان در جهش ارثی BRCA1 یا BRCA2 ساخته شدند. سپس پژوهش و تأییدیه‌های بیشتر FDA کاربردشان را به موارد بیشتری گسترش داد.

سرطان پروستات متاستاتیک

مهارکننده PARP به نام Lynparza (اولاپاریب) برای مردان با پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی و جهش PALB2 یا ژن دیگر ترمیم مشخص DNA، تأییدیه FDA گرفته است. برای پیشرفت سرطان تحت انزالوتامید (Xtandi) یا ابیراترون (Zytiga) می‌توان استفاده کرد.

مهارکننده PARP برای سرطان پیشرفته تخمدان، لوله فالوپ یا صفاق اولیه

چند مهارکننده PARP برای مراحل مختلف تخمدان تأیید شده‌اند. گاهی آزمون نشانگر توموری HRD (نقص نوترکیبی همولوگ) به زن دارای جهش ارثی PALB2 و تخمدان پیشرفته کمک می‌کند بفهمد از مهارکننده PARP سود می‌برد یا خیر.

• موضوع مرتبط: کاربرد مهارکننده PARP در سرطان تخمدان (مفصل)

تصمیم جراحی سرطان پستان

دومین سرطان پستان خطر بالایی دارد؛ بنابراین زن مبتلا به پستان با آزمایش مثبت جهش ارثی PALB2 ممکن است به جای لامپکتومی حفظ‌کننده پستان و پرتودرمانی، ماستکتومی دوطرفه انتخاب کند. در حاملان جهش پس از ماستکتومی احتمال سرطان دوم پستان کمتر است.

برای نشان دادن سود غربالگری و پیشگیری سرطان‌هایی غیر از پستان، تخمدان و پانکراس در جهش PALB2 پژوهش کافی نیست. متخصصان مدیریت خطر بر اساس سابقه خانوادگی را توصیه می‌کنند. ممکن است برای جهش PALB2 مطالعات غربالگری و پیشگیری موجود باشد.