مهارکننده‌های PARP – گروه تازه دارویی که درمان سرطان تخمدان را تغییر می‌دهد
در این مقاله
سرطان تخمدان – اهمیت و آمار
در کشورهای پیشرفته، میان همه سرطان‌های زنان، یعنی اختصاصی زنان از میان آن‌ها، سرطان تخمدان زنان سهمی بسیار جدی در مرگ‌ومیر دارد. به گفته سازمان جهانی بهداشت (DSÖ)، در 2018 حدود 295,000 مورد تازه سرطان تخمدان در جهان شناسایی شد و 185,000 نفر جان باختند. چون تشخیص زودهنگام این سرطان دشوار است، بیشتر بیماران در مراحل پیشرفته مراجعه می‌کنند. طبق پژوهش‌ها، هنگام تشخیص %59 بیماران در مرحله متاستاتیک هستند و %21 با انتشار به گره‌های لنفاوی، مرحله موضعی پیشرفته دارند. در سرطان تخمدان اپی‌تلیالی متاستاتیک، بقای نسبی 5 ساله فقط %29,2 است.
در افراد با تشخیص تازه و سرطان تخمدان پیشرفته، درمان معمولاً با جراحی آغاز می‌شود. این جراحی شامل هیسترکتومی کامل، یعنی برداشتن رحم، و خارج‌کردن همه تومورهای قابل مشاهده است و به نام جراحی کاهش حجم تومور شناخته می‌شود. هدف آن برداشتن بیشترین بافت سرطانی ممکن از شکم، شامل تخمدان‌ها، رحم، صفاق و گره‌های لنفاوی است. پس از جراحی، شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین همراه با مهارکننده عامل رشد اندوتلیال عروقی (VEGF)، یعنی بواسیزوماب استفاده می‌شود. پس از درمان اصلی بعد از عمل، با بواسیزوماب مهارکننده رگ‌زایی یا در بیماران دارای جهش BRCA با مهارکننده پلی ADP ریبوز پلیمراز (PARP)که در آن به کار می‌رود، درمان نگهدارنده دنبال می‌شود؛ اقدامی پس از درمان اصلی برای کاهش احتمال عود. اگر فرد مناسب جراحی نباشد یا سود جراحی کاهش حجم کم باشد، می‌توان از نئوادجوانت یعنی درمان کوچک‌کننده پیش از جراحی استفاده کرد.
با وجود پاسخ خوب به خط اول، در بیشتر مبتلایان سرطان تخمدان کمتر از 2 سال پس از تشخیص عود می‌کند. اما پس از درمان‌های خط اول، بقای بدون پیشرفت اگر طولانی باشد، پاسخ به شیمی‌درمانی خط دوم هنگام عود بهتر می‌شود. بنابراین یافتن مناسب‌ترین درمان برای بیمار و شناسایی گزینه‌هایی با پاسخ بالینی بالاتر خارج از پروتکل استاندارد بسیار مهم است.
نقش آزمایش ژنتیکی در تعیین گزینه درمان
گرچه برای زنان دارای سرطان تخمدان پیشرفته گزینه‌های بسیاری وجود دارد، روش انتخابی برای هر بیمار مناسب نیست. بنابراین باید روش درمان با توجه به ویژگی‌های تومور بیمار انتخاب شود.
آزمایش ژنتیکی / مولکولی اکنون جزء ضروری برنامه درمان سرطان تخمدان است و نخستین گام انتخاب روش درست است: هر زن مبتلا باید برای کسب بهترین نتیجه درمان و پیشگیری از سرطان در نسل‌های آینده حامل ژن استعداد سرطان تخمدان، حتماً آزمایش ژن انجام دهد.
شایع‌ترین نوع سرطان تخمدان، یعنی حدود %50 سرطان تخمدان سروزی پیشرفته، خط زایا (ارثی) یا سوماتیک به دلیل جهش، نقص ترمیم نوترکیبی همولوگ دارند. می‌دانیم این افراد از مهارکننده‌های PARP سود می‌برند.
پژوهش‌ها نشان داده‌اند ژن BRCA نقش مهمی در ایجاد سرطان تخمدان و لوله فالوپ دارد. حدود %10 تا %15 زنان مبتلا به سرطان تخمدان جهش BRCA خط زایا، یعنی ارثی، و حدود %7 جهش سوماتیک، یعنی غیرارثی، دارند. افزون بر آن، بیماران چند جهش دیگر غیرمرتبط با BRCA هم دارند. در سرطان تخمدان، بیماران دارای جهش BRCA1/2 ویژگی‌های بالینی و پاسخ‌های درمانی متفاوتی نشان می‌دهند.
ژن BRCA در ترمیم DNA با نوترکیبی همولوگ (HR) نقش دارد؛ بنابراین جهش آن سبب نقص HR می‌شود. در سرطان تخمدان پیشرفته، افزون بر BRCA1/2 باید نقص HR و دیگر ژن‌های سرطان ارثی نیز آزمایش شوند.
نقص نوترکیبی همولوگ (homologous recombination deficiency، HRD) چیست؟
نقص نوترکیبی همولوگ (HRD) چنین تعریف شده است: یک BRCA آسیب‌رسان یا مشکوک به آسیب‌رسانی، یعنی جهش یا پس از آخرین پلاتین در شیمی‌درمانی مبتنی بر آن، ناپایداری ژنومی در بیمارانی که بیشتر از شش ماه پس از پاسخ، پیشرفت بیماری دارند.
مهارکننده‌های PARP چگونه درمان سرطان را تغییر می‌دهند؟
با آغاز مصرف مهارکننده‌های PARP، سیر بیماری برای بسیاری از مبتلایان سرطان تخمدان تغییر کرد. در 2014 سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) نخستین مهارکننده PARP را برای سرطان تخمدان پیشرفته دارای جهش ارثی آسیب‌رسان BRCA، پس از سه خط یا بیشتر شیمی‌درمانی، یعنی اولاپاریب (Lynparza) تأیید کرد. امروز 3 مهارکننده PARP (اولاپاریب، روکاپاریب، نیراپاریب) برای سرطان تخمدان تأییدیه FDA دارند. اخیراً تأیید تازه‌ای نیز برای استفاده نگهدارنده خط اول در سرطان تخمدان با پاسخ کامل یا نسبی به درمان مبتنی بر پلاتین، حتی بدون جهش مثبت BRCA1/2 اضافه شد.
بزرگ‌ترین مزیت مهارکننده‌های PARP، هدف‌گیری مستقیم سلول سرطانی با استفاده از نقص‌های ارثی آن برای اثرگذاری، همراه با تأثیر کم بر عملکرد سلول سالم است. تومورهای دارای نقص مسیر ترمیم نوترکیبی همولوگ در برابر سازوکار این داروها بسیار آسیب‌پذیرند. پروتئین PARP که در ترمیم DNA نقش مهمی دارد با مهارکننده سرکوب می‌شود، و مسیر HR نیز به علت نقص نمی‌تواند کار کند؛ بنابراین آسیب DNA سلول تومور ترمیم نمی‌شود و سلول می‌میرد. این وضعیت اغلب در تومورهای دارای جهش BRCA رخ می‌دهد؛ ژنی که پروتئین‌های مهم حفظ سازوکار ترمیم DNA را تولید می‌کند. سازوکارهای دیگر غیر از جهش BRCA نیز با تغییر مسیر ترمیم نوترکیبی همولوگ می‌توانند به سود بالینی مهارکننده‌های PARP کمک کنند.
PARP پروتئینی مهم برای ترمیم شکست تک‌رشته‌ای DNA است و به ترمیم آسیب سلول کمک می‌کند. با جهش در ژن BRCA1 و/یا BRCA2 احتمال ترمیم خود سلول کمتر می‌شود. مهارکننده‌های PARP نیز با جلوگیری از ترمیم DNA سبب مرگ سلولی می‌شوند.
حدود %50 سرطان‌های تخمدان سروزی پیشرفته در مسیر ترمیم نوترکیبی همولوگ، به دلیل جهش ارثی یا سوماتیک نقص دارند و احتمالاً از مهارکننده PARP سود می‌برند. مطالعات نشان می‌دهند در زنان سرطان تخمدان دارای جهش BRCA1/2، ادامه مصرف مهارکننده PARP نگهدارنده هنگام عود، در مقایسه با دارونما، بقای بدون پیشرفت تا 4 برابر طولانی‌تر فراهم می‌کند. همچنین بیماران BRCA1/2 مثبت که به شیمی‌درمانی خط اول پاسخ داده‌اند و نگهدارنده PARP می‌گیرند، نسبت به دارونما با %70 کاهش پیشرفت بیماری و مرگ روبه‌رو هستند. اما هنگام عود بیماری، مورد شایع، یعنی ایجاد مقاومت به پلاتین مانع پاسخ به مهارکننده PAPR می‌شود.
داده‌های تازه درباره مهارکننده PARP
امروز می‌دانیم همه مبتلایان سرطان تخمدان، نه‌فقط افراد BRCA مثبت، از مهارکننده PARP سود می‌برند. البته افراد دارای جهش BRCA و نقص HR بیشتر سود دارند؛ اما افراد بدون جهش BRCA که به دوره نخست شیمی‌درمانی پلاتینی خوب پاسخ می‌دهند نیز از نگهدارنده PARP بهره می‌برند. در آوریل 2019 نیراپاریب با مطالعه PRIMA برای نگهدارنده تأیید شد.
نخستین تأییدیه‌های FDA برای نگهدارنده در سرطان تخمدان پیشرفته، برای دو خط یا بیشتر درمان‌دریافت‌کرده بود. نگهدارنده نخست با نیراپاریب تأیید شد (مارس 2017) و سپس اولاپاریب و روکاپاریب به‌ترتیب تأیید شدند. چنان‌که گفته شد، تجویز این داروها پس از شیمی‌درمانی موفق، زمان تا پیشرفت بیماری را 4 برابر و خطر عود یا مرگ را بیش از %70 کاهش می‌دهد. موفقیت در افراد دارای جهش BRCA بیشتر است، اما در بیماران بدون جهش نیز کاهش خطر حدود %60 بود.
پس از درمان خط اول، نخستین مهارکننده PARP تأییدشده برای نگهدارنده اولاپاریب بود (دسامبر 2018). در دریافت‌کنندگان آن پس از خط اول، خطر عود %70 کاهش یافت. تأییدیه FDA در این مرحله برای جهش BRCA معتبر است. مطالعه نگهدارنده نیراپاریب پس از خط اول (PRIMA) در سپتامبر 2019 منتشر شد؛ در افراد دارای نقص نوترکیبی همولوگ، خطر پیشرفت را %57 کاهش و زمان تا پیشرفت را 2 برابر کرد. تأییدیه FDA در 29 آوریل 2020 صادر شد.
تازه‌ترین تأییدیه FDA مهارکننده PARP در مه 2020 بر پایه PAOLA1 بود؛ نخستین مطالعه ارزیابی اثربخشی و ایمنی مهارکننده‌های PARP همراه مهارکننده VEGF. در این مطالعه، اولاپاریب به‌علاوه عامل مهار رگ‌زایی بواسیزوماب در یک گروه با دارونما و بواسیزوماب در گروه دیگر مقایسه شد. مصرف مهارکننده PARP میانگین بقای بدون پیشرفت را از 17,7 ماه به 37,2 ماه رساند و با این نتایج تأییدیه FDA گرفت (ببینید: تأییدیه مرتبط).
ولیپاریب مهارکننده PARP آزموده‌شده در مطالعات بالینی فراوان است که هنوز FDA آن را تأیید نکرده است. در VELIA با نتایج منتشرشده در سپتامبر 2019، دارو به شیوه متفاوتی استفاده شد: هم در درمان سیستمیک خط اول و هم پس از آن به‌عنوان نگهدارنده. در سرطان تخمدان پیشرفته تازه‌تشخیص‌داده‌شده، افزودن ولیپاریب به شیمی‌درمانی القایی کربوپلاتین + پاکلیتاکسل و سپس نگهدارنده ولیپاریب نسبت به شیمی‌درمانی تنها بقای بدون پیشرفت بهتری داشت، اما هنوز تأییدیه FDA نگرفته است.
اهمیت آگاه‌کردن بیماران درباره مهارکننده‌های PARP
زنان مبتلا به سرطان تخمدان ممکن است ابتدا برای شروع نگهدارنده PARP بلافاصله پس از شیمی‌درمانی تردید داشته باشند، اما توضیح همه مراحل از آغاز، ترسیم کامل برنامه درمان و آگاهی درباره نگهدارنده احتمالاً آرامش می‌دهد.
اگر احتمال مصرف مهارکننده PARP به‌عنوان نگهدارنده وجود دارد، بیمار باید بداند درمان پس از شیمی‌درمانی تمام نمی‌شود. به‌ویژه در سرطان پیشرفته با طول عمر کوتاه، انتقال درست و کامل همه اطلاعات لازم بسیار مهم است.
همچنین آگاهی بیماران از عوارض احتمالی PARP بسیار مهم است. برخلاف شیمی‌درمانی، بیشتر عوارض این داروها مانند تهوع، خستگی و کم‌خونی در آغاز رخ می‌دهند. بدون توضیح زمان‌بندی عوارض، بیمار ممکن است در 2 هفته نخست بخواهد دارو را قطع کند. بسیاری چون تهوع و خستگی در هفته 2 به اوج می‌رسد و سپس کم می‌شود، به‌اشتباه دوز را کاهش می‌دهند. بنابراین معمولاً ترجیح می‌دهیم پس از پایان شیمی‌درمانی 2 ماه برای شروع مهارکننده PARP صبر کنیم.
نتیجه
مهارکننده PARP اکنون استاندارد درمان سرطان تخمدان پیشرفته است. گرچه افراد دارای جهش BRCA بیشتر سود می‌برند، می‌دانیم افراد بدون جهش نیز بهره دارند. موفقیت تحول‌آفرین این داروهای تأییدشده FDA طی 5 سال اخیر نشان می‌دهد اکنون باید در هر بیمار سرطان تخمدان جهش BRCA بررسی شود. اما چون این داروها هنوز در کشور ما تأیید نشده‌اند، با بازپرداخت قابل مصرف نیستند. برای مصرف باید برای هر بیمار از وزارت بهداشت تأیید خارج از اندیکاسیون درخواست شود و در صورت تأیید، تأمین دارو از خارج مدنظر باشد.
یادداشت: مهارکننده‌های PARP افزون بر تخمدان، برای سرطان پیشرفته دارای جهش BRCA در پستان (اولاپاریب)، پروستات (روکاپاریب) و سرطان لوزالمعده (اولاپاریب) نیز تأییدیه FDA دارند.
*
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.