مثبطات PARP – فئة دوائية جديدة غيرت علاج سرطان المبيض
في هذا المقال
سرطان المبيض – أهميته وإحصاءاته
في البلدان المتقدمة، بين جميع السرطانات النسائية (الخاصة بالنساء) المسببة للوفاة، يشكل سرطان المبيض لدى النساء نسبة خطيرة للغاية. فوفق منظمة الصحة العالمية، كشف عام 2018 نحو 295,000 حالة جديدة من سرطان المبيض عالميًا، وتوفي 185,000 شخص. ولصعوبة تشخيصه مبكرًا، تراجع الغالبية العظمى من المرضى في مراحل متقدمة. وتبين الأبحاث أن %59 من المشخصات بسرطان المبيض يكن عند التشخيص في مرحلة نقيلية ، وأن %21 في مرحلة متقدمة موضعيًا مع انتشار للعقد اللمفاوية. ولدى المصابات بسرطان المبيض الظهاري النقيلي، لا يتجاوز البقاء النسبي لمدة 5 سنوات %29,2.
للمشخصات حديثًا بسرطان المبيض المتقدم، يبدأ العلاج الأول عادة بالجراحة. ويشمل هذا التدخل استئصال الرحم الكامل وإزالة جميع الأورام المرئية جراحيًا، فيما يعرف أيضًا بـ جراحة خفض الكتلة الورمية . وهدفها استئصال أكبر قدر ممكن من النسيج السرطاني داخل البطن، بما فيه المبيضان والرحم والصفاق والعقد اللمفاوية. وتتبع الجراحة معالجة تضم العلاج الكيميائي القائم على البلاتين مع مثبط عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، وهو بيفاسيزوماب . وبعد العلاج الأساسي المعطى بعد الجراحة، يتبع استعمال بيفاسيزوماب المثبط للأوعية الجديدة، أو لدى ذوات طفرة BRCA، مثبط بولي ADP ريبوز بوليميراز (PARP)وذلك ضمن العلاج الصياني (تطبيق يقلل احتمال نكس السرطان بعد العلاج الأساسي). وإذا لم تلائم المريضة الجراحة، أو كانت الفائدة المتوقعة من خفض الكتلة الورمية قليلة، فيمكن إعطاء علاج مساعد جديد (مصغر للورم قبل الجراحة).
رغم الاستجابة الجيدة لعلاج الخط الأول، ينكس سرطان المبيض لدى الغالبية العظمى خلال أقل من 2 سنة من التشخيص. لكن بعد علاجات الخط الأول، فإن البقاء دون تقدم المرض إذا طال، زادت الاستجابة للمعالجات الكيميائية الثانية عند نكس السرطان. ولهذا من المهم للغاية إيجاد الخيار الأنسب للمريضة وتحديد خيارات ذات استجابة سريرية أعلى خارج البروتوكول القياسي.
دور الاختبارات الجينية في تحديد خيارات العلاج
مع وجود خيارات علاجية كثيرة للنساء المصابات بسرطان المبيض المتقدم، فإن الطريقة المختارة لا تلائم كل مريضة. ولهذا ينبغي اختيار العلاج بأخذ خصائص ورم المريضة في الاعتبار.
الاختبارات الجينية / الجزيئية أصبحت ضرورة لا غنى عنها في خطة علاج سرطان المبيض وهي الخطوة الأولى لتحديد العلاج الصحيح: يجب على كل امرأة مصابة بسرطان المبيض إجراء اختبار جيني حتمًا لتحقق أفضل فائدة من العلاج، وللوقاية من السرطان لدى الأجيال التالية الحاملة لجين الاستعداد لسرطان المبيض.
أكثر أنواع سرطان المبيض شيوعًا هو سرطان المبيض المصلي المتقدم، ونحو %50 منه الخط الجرثومي (الوراثي) أو الجسدي بسبب طفراتهما لديه عوز إصلاح إعادة التركيب المتماثل. ومن المعروف أن هؤلاء يستفيدون من مثبطات PARP.
بينت الدراسات أن جين BRCA يؤدي دورًا مهمًا في تطور سرطان المبيض/قناة فالوب. ونحو %10 إلى %15 من مريضات سرطان المبيض لديهن طفرة BRCA في الخط الجرثومي (وراثية)، بينما يحمل نحو %7 طفرات BRCA جسدية (غير وراثية). وإضافة إلى هذه الطفرة تحمل المريضات بضع طفرات أخرى غير مرتبطة بـ BRCA. وفي سرطان المبيض تظهر حاملات طفرة BRCA1/2 خصائص سريرية مختلفة، كما تختلف استجاباتهن للعلاج.
يشارك جين BRCA في إصلاح DNA بإعادة التركيب المتماثل (HR). ولهذا تسبب طفرات جينات BRCA عوز HR. وينبغي لدى المصابات بسرطان المبيض المتقدم اختبار عوز HR وجينات السرطان الوراثية الأخرى إضافة إلى اختبار BRCA1/2.
ما عوز إعادة التركيب المتماثل (homologous recombination deficiency, HRD)؟
عرفت حالة عوز إعادة التركيب المتماثل (HRD) كما يلي: ضارة أو يشتبه بضررها من BRCA، وهي طفرة ، أو بعد الاستجابة لآخر علاج كيميائي قائم على البلاتين ، وجود عدم استقرار جينومي لدى المريضات اللواتي يتقدم المرض لديهن بعد أكثر من ستة أشهر من هذه الاستجابة.
كيف تغير مثبطات PARP علاجات السرطان؟
مع بدء استعمال مثبطات PARP تغير مسار المرض لدى كثير من المصابات بسرطان المبيض. ففي عام 2014، إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) وافقت على أول مثبط PARP للاستعمال في سرطان المبيض المتقدم لدى حاملات طفرة BRCA جرثومية ضارة، بعد ثلاث خطوط أو أكثر من العلاج الكيميائي، وهو أولاباريب (Lynparza) . واليوم اعتمدت 3 مثبطات PARP (أولاباريب وروكاباريب ونيراباريب) من FDA للاستعمال في سرطان المبيض. كما أضيفت مؤخرًا موافقة جديدة لاستعمالها صيانة من الخط الأول في سرطان المبيض ذي الاستجابة الكاملة أو الجزئية للعلاج القائم على البلاتين، حتى إن لم تكن طفرة BRCA1/2 إيجابية.
أهم مزايا مثبطات PARP أنها تستهدف الخلايا السرطانية مباشرة وتستعمل عيوبها الوراثية لإحداث تأثيرها، مع تأثير قليل على عمل الخلايا السليمة. والأورام ذات عوز مسار إصلاح إعادة التركيب المتماثل شديدة التأثر بآلية مثبطات PARP. وهكذا فإن بروتين PARP، المهم لإصلاح DNA والذي تثبطه هذه الأدوية، ومسار HR العاجز عن أداء وظيفته بسبب عيوبه، يمنعان إصلاح ضرر DNA في الخلايا الورمية، مما يسبب موتها. ويشاهد ذلك كثيرًا في الأورام ذات طفرة جين BRCA المسؤول عن إنتاج بروتينات مهمة لحفظ آلية إصلاح DNA. كما قد تؤدي آليات غير طفرات BRCA إلى تغيرات في مسار إصلاح إعادة التركيب المتماثل، فتساعد على تحقيق فائدة سريرية من مثبطات PARP.
PARP بروتين مهم لإصلاح كسور السلسلة المفردة في DNA، ويساعد في إصلاح ضرر الخلايا. وعند وجود طفرة في جيني BRCA1 و/أو BRCA2 تقل قدرة الخلايا على إصلاح نفسها. وتمنع مثبطات PARP إصلاح DNA، مما يؤدي إلى موت الخلية.
نحو %50 من سرطانات المبيض المصلية المتقدمة لديها عوز في مسار إصلاح إعادة التركيب المتماثل بسبب طفرات جرثومية أو جسدية، ويرجح أن تستفيد هذه المجموعة من مثبطات PARP. وتظهر الدراسات أن مواصلة مثبطات PARP المستعملة للصيانة لدى مريضات سرطان المبيض ذوات طفرة BRCA1/2 عند نكس المرض، مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي، توفر بقاء دون تقدم المرض أطول حتى 4 أضعاف . كما أن إيجابيات طفرة BRCA1/2 المستجيبات لكيميائي الخط الأول واللواتي يستعملن مثبط PARP للصيانة، مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي، يواجهن انخفاض تقدم المرض والوفاة بنسبة %70 . لكن عند النكس، فإن الشائع من تطور مقاومة البلاتين يمنع الاستجابة لمثبطات PAPR.
بيانات جديدة عن مثبطات PARP
نعرف اليوم أن جميع مريضات سرطان المبيض يستفدن من مثبطات PARP، وليس إيجابيات BRCA فقط. وبالطبع تستفيد ذوات طفرة BRCA وعوز HR أكثر، لكن حتى دون طفرة BRCA، تستفيد من الصيانة بمثبطات PARP المستجيبات جيدًا لأول سلسلة من كيميائي البلاتين. وفي أبريل 2019 حصل نيراباريب، عبر دراسة PRIMA ، على موافقة للصيانة.
أول موافقات FDA على الصيانة لمريضات سرطان المبيض المتقدم كانت لدى من تلقين خطين أو أكثر من العلاج. الصيانة أول دواء اعتمد فيها كان نيراباريب (مارس 2017)، ثم اعتمد أولاباريب وروكاباريب تباعًا. وكما ذكر أعلاه، ثبت أن إعطاء هذه الأدوية صيانة بعد كيميائي ناجح يزيد الفترة حتى تقدم المرض 4 أضعاف، ويخفض خطر النكس أو الوفاة بأكثر من %70. ويكون النجاح أوضح لدى ذوات طفرة BRCA، لكن انخفاض الخطر لدى غير حاملاتها بلغ نحو %60 أيضًا.
بعد علاج الخط الأول كان أول مثبط PARP معتمد للصيانة أولاباريب (ديسمبر 2018). وتبين انخفاض خطر النكس %70 لدى متلقياته للصيانة بعد الخط الأول. وموافقة FDA في هذا الخط تخص ذوات طفرة BRCA. ونشرت دراسة نيراباريب للصيانة بعد الخط الأول (PRIMA) في سبتمبر 2019؛ وخفضت خطر التقدم لدى ذوات عوز إعادة التركيب المتماثل بنسبة %57 وأطالت زمن التقدم 2 ضعف، وجاءت موافقة FDA في 29 أبريل 2020.
أحدث موافقة FDA لمثبطات PARP كانت في مايو 2020، بدراسة PAOLA1 التي قيمت لأول مرة فعالية وسلامة مثبطات PARP مع مثبطات VEGF. وفيها أولاباريب مع العامل المثبط للأوعية بيفاسيزوماب أعطي لمجموعة قورنت بمجموعة بيفاسيزوماب مع دواء وهمي. وتبين امتداد متوسط البقاء دون تقدم المرض مع مثبط PARP من 17,7 إلى 37,2 شهرًا، وبذلك حصل على موافقة FDA (انظر الموافقة ذات الصلة).
فيليباريب مثبط PARP اختبر في تجارب سريرية كثيرة لكنه لم يحصل بعد على موافقة FDA. وفي دراسة VELIA المنشورة نتائجها في سبتمبر 2019 استعمل بصورة مختلفة: ليس بعد العلاج الجهازي الأول، بل مباشرة ضمنه ثم صيانة بعده. وفي سرطان المبيض المتقدم المشخص حديثًا، حقق فيليباريب مع كيميائي تحريضي بكاربوبلاتين + باكليتاكسيل، ثم فيليباريب للصيانة، بقاء دون تقدم المرض أفضل من الكيميائي وحده، لكنه لم يحصل بعد على موافقة FDA.
أهمية تثقيف المرضى بشأن مثبطات PARP
مع أن مريضات سرطان المبيض قد يترددن أولاً في بدء الصيانة بمثبطات PARP مباشرة بعد الكيميائي، فإن شرح جميع المراحل منذ البداية ورسم خطة العلاج كاملة وتقديم معلومات عن الصيانة سيطمئنهن على الأرجح.
إذا كان استعمال مثبط PARP للصيانة مرجحًا، فيجب أن تعرف المريضة أن العلاج لن ينتهي بعد الكيميائي. ومن المهم للغاية نقل جميع المعلومات اللازمة بدقة واكتمال، خصوصًا عند قصر البقاء في السرطانات المتقدمة.
ومن المهم للغاية أيضًا إبلاغ المرضى بالآثار الجانبية المحتملة لمثبطات PARP. ومع الغثيان والتعب وفقر الدم، تظهر معظم آثارها الجانبية في بداية العلاج خلافًا للكيميائي. وإذا لم يشرح توقيتها جيدًا، فقد يريد المرضى ترك المثبط خلال أول 2 أسبوع. ويخفض مرضى كثيرون الجرعة على نحو غير صحيح لأن الغثيان والتعب يبلغ ذروته في الأسبوع 2 ثم يتراجع. ولهذا نفضل عادة الانتظار 2 شهر بعد إكمال الكيميائي لبدء مثبط PARP.
النتيجة
أصبحت مثبطات PARP معيارًا لعلاج سرطان المبيض المتقدم. ورغم استفادة ذوات طفرة BRCA أكثر، نعرف الآن فائدة لغير حاملاتها أيضًا. ومن نجاح هذه المثبطات الرائد، المعتمدة من FDA خلال آخر 5 سنوات، نستنتج ضرورة فحص طفرة BRCA لدى كل مريضة سرطان مبيض. لكن هذه الأدوية لم تعتمد بعد في بلدنا، فلا يمكن استعمالها بالتغطية المالية، وعند الرغبة بها يجب طلب موافقة وزارة الصحة للاستعمال خارج الاستطباب لكل مريضة، والتفكير في تأمين الدواء من الخارج إذا صدرت الموافقة.
ملاحظة: إضافة إلى سرطان المبيض، اعتمدت FDA مثبطات PARP أيضًا لسرطانات متقدمة ذات طفرات BRCA في الثدي (أولاباريب)، البروستاتا (روكاباريب) و سرطان البنكرياس (أولاباريب).
*
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.