PARP inhibitorları – Yumurtalıq xərçəngi müalicəsini dəyişən yeni dərman sinfi

Yumurtalıq xərçəngi – Əhəmiyyəti və statistika

İnkişaf etmiş ölkələrdə ölüm yaradan bütün ginekoloji, qadınlara xas xərçənglər arasında over, yumurtalıq xərçəngi ciddi paya malikdir. ÜST-yə görə 2018-ci ildə dünyada təxminən 295,000 yeni yumurtalıq xərçəngi aşkar edilib, 185,000 nəfər ölüb. Erkən diaqnoz çətin olduğundan böyük əksəriyyət irəliləmiş müraciət edir. Tədqiqatlara görə diaqnozda xəstələrin %59-unun metastatik , %21-in limfa düyünlərinə yayılaraq regional irəliləmiş olduğu məlumdur. Metastatik epitelial yumurtalıq xərçəngində 5 illik nisbi sağqalma yalnız %29,2-dir.

Yeni diaqnozlu irəliləmişdə ilk müalicə adətən əməliyyatdır: total histerektomiya, uşaqlığın çıxarılması və bütün görünən şişlərin götürülməsi olan sitoreduktiv cərrahiyyə daxildir. Məqsəd yumurtalıq, uşaqlıq, periton və limfa düyünləri daxil mümkün qədər çox xərçəng toxumasını çıxarmaqdır. Sonra platin əsaslı kimyaterapiya və VEGF, damar endotelial böyümə faktoru inhibitoru bevasizumab verilir. Əsas müalicədən sonra damarəleyhinə bevasizumab və ya BRCA-mutantda poli ADP riboza polimeraza (PARP) inhibitoruilə saxlayıcı müalicə aparılır, təkrarlama riskini azaltmaq üçündür. Əməliyyata uyğun deyilsə və ya sitoreduksiyanın faydası azdırsa, neoadyuvant əməliyyatöncəsi kiçildici müalicə verilə bilər.

Birinci xəttə yaxşı cavab olsa da, yumurtalıq xərçəngi xəstələrinin əksəriyyətində diaqnozdan 2 ildən az müddətdə təkrarlanır. Lakin birinci xəttdən sonra irəliləməsiz sağqalmanın uzunluğu təkrarlamada ikinci kimyaterapiya cavabını artırır. Ona görə ən uyğun seçimi, standartdan kənar yüksək cavablı variantları tapmaq vacibdir.

Seçimdə genetik testin rolu

İrəliləmiş yumurtalıq xərçəngi olan qadınlar üçün çoxlu seçim olsa da, seçilən üsul hər xəstəyə uyğun deyil. Buna görə şişin xüsusiyyətləri nəzərə alınaraq seçilməlidir.

Genetik/molekulyar test artıq planın ayrılmaz hissəsidir və ilk addımdır. Hər qadın ən yaxşı fayda və meyillilik geni daşıyan gələcək nəsildə profilaktika üçün gen testi etdirməlidir.

Ən çox növ olan irəliləmiş seroz yumurtalıq xərçənginin təxminən %50-si germ xətti, irsi və ya somatik mutasiyalı homoloji rekombinasiya təmiri çatışmazlığı daşıyırvə PARP-dən faydalanır.

Tədqiqatlar BRCA-nın yumurtalıq/fallop borusu xərçənginin yaranmasında mühüm rolunu göstərdi. Qadınların təxminən %10 ilə %15-i germ xətti, irsi BRCA, %7-si somatik, irsi olmayan BRCA mutasiyası daşıyır. BRCA ilə əlaqəsiz başqa mutasiyalar da vardır. BRCA1/2 daşıyıcılarında fərqli klinik xüsusiyyətlərlə yanaşı müalicə cavabı da dəyişir.

BRCA homoloji rekombinasiya (HR) ilə DNA təmirində rol oynayır; mutasiya HR çatışmazlığı yaradır. BRCA1/2-yə əlavə HR və digər irsi xərçəng genləri yoxlanmalıdır.

Homoloji rekombinasiya çatışmazlığı, HRD nədir?

Belə təyin edilir: zərərli və ya şübhəli zərərli BRCA mutasiyası və ya son platin kimyaterapiyasına cavabdan altı ay sonra irəliləyənlərdə genom qeyri-sabitliyi.

PARP müalicəni necə dəyişir?

PARP inhibitorları istifadəyə girəndə çoxlu yumurtalıq xərçəngi xəstəsinin gedişi dəyişdi. 2014-də ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) üç və ya çox xətt kimyaterapiya almış, zərərli germ xətti BRCA-mutant irəliləmiş xəstələr üçün ilk PARP olaparibi (Lynparza) təsdiqlədi. İndi 3 inhibitor (olaparib, rucaparib, niraparib) yumurtalıq xərçəngində FDA təsdiqi alıb. Həmçinin yaxın zamanda BRCA1/2 müsbət olmasa da platinlə tam və ya qismən cavab alanlarda birinci xətt saxlayıcı istifadəyə yeni təsdiq əlavə edildi.

PARP inhibitorlarının üstünlüyü xərçəng hüceyrəsini birbaşa hədəfləyib irsi qüsurundan təsir göstərmək üçün istifadə etməsi, sağlam funksiyaya az təsiridir. Homoloji rekombinasiya təmir yolu çatışmazlı şişlər mexanizmə çox həssasdır. DNA təmirində mühüm PARP basdırıldıqda və HR qüsura görə işləmədikdə şiş DNA-sının zədəsi düzəlmir, hüceyrə ölür. Bu, DNA təmirini qoruyan zülalları yaradan BRCA mutasiyalı şişlərdə tez görülür. Başqa mexanizmlər də HR təmir yolunu dəyişərək klinik faydaya kömək edə bilər.

PARP DNA təkzəncir qırığını təmir edən zülaldır. BRCA1 və/və ya BRCA2 mutasiyasında özünütəmir zəifdir. İnhibitorlar təmiri önləyib ölüm yaradır.

İrəliləmiş seroz yumurtalıq xərçənginin təxminən %50-sində germ və ya somatik mutasiyalı HR təmir çatışmazlığı var, PARP faydası ehtimallıdır. İşlər BRCA1/2-mutant qadında saxlayıcı PARP-nin təkrarlamada davamının plaseboya qarşı 4 dəfə uzun irəliləməsiz sağqalma verir. BRCA1/2-müsbət, ilk kimyaterapiyaya cavablı, saxlayıcı PARP alanlar plaseboya qarşı %70 az irəliləmə və ölüm riski yaşayır. Lakin təkrarlamada tez görülən platinə müqavimət PAPR cavabını önləyir.

Yeni məlumatlar

Yalnız BRCA-müsbət deyil, bütün over xəstələri faydalanır. BRCA-mutant və HR çatışmazlı daha çox, lakin mutantsız ilk platinə yaxşı cavab da saxlayıcı fayda alır. Aprel 2019-da niraparib PRIMA tədqiqatı ilə saxlayıcı təsdiqi aldı.

İlk saxlayıcı FDA təsdiqləri iki və daha çox xətt alanlardadır. Saxlayıcı müalicədə ilk təsdiqli niraparib oldu, mart 2017, sonra olaparib və rucaparib. Yuxarıda deyildiyi kimi uğurlu kimyaterapiyadan sonra saxlayıcı verildikdə irəliləməyə qədər müddəti 4 dəfə artırıb təkrarlama və ya ölümü %70-dən çox azaldır. BRCA-mutantda daha aydındır, mutantsızda da risk azalması %60 ətrafındadır.

Birinci xəttdən sonra saxlayıcı ilk olaparib oldu, dekabr 2018. İlk xəttdən sonra təkrarlama %70 azaldı, FDA təsdiqi BRCA-mutantlara aiddir. Niraparib PRIMA sentyabr 2019-da dərc edildi: homoloji rekombinasiya çatışmazlığında riski %57 azaltdı, müddəti 2 dəfə uzatdı; FDA təsdiqi 29 aprel 2020-də gəldi.

Son təsdiq may 2020 PAOLA1, ilk PARP-VEGF effektivlik və təhlükəsizlik qiymətləndirməsidir. Burada olaparib və damarəleyhinə bevasizumab plasebo-bevasizumabla müqayisə edildi. Orta irəliləməsiz sağqalma 17,7 aydan 37,2 aya uzandı və FDA təsdiqi aldı; baxın: əlaqəli təsdiq).

Veliparib çox sınaqda yoxlanıb, hələ təsdiqsizdir. Sentyabr 2019 VELIA-da birinci xəttdən sonra deyil, birbaşa daxilində və sonra saxlayıcı işlədildi. Yeni irəliləmiş xəstədə karboplatin-paklitaksel induksiyasına əlavə və saxlayıcı veliparib tək kimyaterapiyadan yaxşı PFS verdi, amma FDA təsdiqi yoxdur.

Xəstəni məlumatlandırmaq

Qadınlar kimyaterapiyadan dərhal sonra PARP saxlayıcı müalicəsinə tərəddüd edə bilər. Lakin başlanğıcdan bütün prosesi izah etmək, tam plan çəkmək və saxlayıcı barədə məlumatlandırmaq onları rahatladar.

PARP saxlayıcı istifadə ehtimalı varsa, xəstə kimyaterapiyadan sonra müalicənin bitməyəcəyini bilməlidir. Xüsusən irəliləmiş xərçəngdə ömür qısadırsa bütün məlumatı düzgün və tam çatdırmaq son dərəcə vacibdir.

Mümkün PARP yan təsirlərini izah da çox vacibdir. Kimyaterapiyadan fərqli ürəkbulanma, yorğunluq və anemiya daxil çoxu başlanğıcda olur. Vaxt düzgün izah edilməsə ilk 2 həftədə dayandırmaq istəyə bilər. Çoxları ürəkbulanma və yorğunluğun 2-ci həftədə zirvə edib sonra azalmasına görə səhv doza azaldır. Buna görə kimyaterapiya bitəndən sonra PARP-yə başlamaq üçün adətən 2 ay gözləməyi seçirik.

Nəticə

PARP artıq irəliləmiş yumurtalıq xərçəngində standartdır. BRCA-mutant daha çox faydalansa da, mutantsız da faydalanır. Son 5 ildə FDA təsdiqli bu dərmanların uğuru hər xəstədə BRCA baxılmasını tələb edir. Ölkəmizdə hələ təsdiq olmadığından geri ödənmir. İstifadə istənirsə xəstə üzrə Səhiyyə Nazirliyinin göstərişxarici təsdiqinə müraciət, təsdiqdən sonra xaricdən təchizat düşünülməlidir.

Qeyd: PARP BRCA-mutant irəliləmiş süd vəzi (olaparib), prostat (rucaparib) və pankreas xərçəngi (olaparib) üçün də FDA təsdiqlidir.

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin

*

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin