Inhibitorii PARP – o nouă clasă de medicamente care schimbă tratamentul cancerului ovarian

Cancerul ovarian – importanță și statistici

În țările dezvoltate, dintre toate cancerele ginecologice (specifice femeilor) care provoacă decese, cancerul ovarian (al ovarelor) reprezintă o proporție deosebit de importantă. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), în 2018 au fost identificate în întreaga lume aproximativ 295,000 de cazuri noi de cancer ovarian, iar 185,000 de persoane au murit. Deoarece cancerul ovarian este dificil de diagnosticat în stadiile incipiente, majoritatea pacientelor se prezintă în stadii avansate. Cercetările arată că, la diagnostic, 59% dintre persoanele diagnosticate cu cancer ovarian sunt în stadiu metastatic, iar 21% prezintă boală local avansată, cu răspândire la ganglionii limfatici. La persoanele cu cancer ovarian epitelial metastatic, rata supraviețuirii relative la 5 ani este de numai 29,2%.

La persoanele nou diagnosticate cu cancer ovarian avansat, primul tratament începe, de obicei, cu o intervenție chirurgicală. Această intervenție include histerectomia totală (îndepărtarea uterului) și operația de îndepărtare a tuturor tumorilor vizibile, cunoscută și ca chirurgie citoreductivă. Scopul chirurgiei citoreductive este îndepărtarea chirurgicală a unei cantități cât mai mari de țesut canceros din abdomen, inclusiv din ovare, uter, peritoneu și ganglionii limfatici. Intervenția chirurgicală este urmată de chimioterapie pe bază de platină împreună cu tratamentul cu inhibitorul factorului de creștere endotelial vascular (VEGF), bevacizumab. După tratamentul principal administrat postoperator, urmează un inhibitor al poli ADP-ribozo-polimerazei (PARP), la pacientele cu mutație BRCA, sau bevacizumab, care împiedică formarea de noi vase de sânge, în cadrul tratamentului de întreținere (o intervenție care reduce probabilitatea recidivei după tratamentul principal). Dacă persoana nu este eligibilă pentru operație sau beneficiul așteptat al chirurgiei citoreductive este redus, pot fi administrate tratamente neoadjuvante (pentru micșorarea tumorii înainte de operație).

În ciuda unui răspuns bun la tratamentul de primă linie, la majoritatea persoanelor cu cancer ovarian boala recidivează la mai puțin de 2 ani după diagnostic. Totuși, o supraviețuire fără progresie îndelungată după tratamentele de primă linie îmbunătățește răspunsul la chimioterapiile ulterioare, administrate în cazul recidivei cancerului. Prin urmare, este extrem de importantă găsirea celei mai potrivite opțiuni terapeutice pentru pacientă și identificarea unor opțiuni cu răspuns clinic mai bun, în afara protocolului standard.

Rolul testelor genetice în stabilirea opțiunilor terapeutice

Deși există numeroase opțiuni terapeutice pentru femeile cu cancer ovarian avansat, metoda aleasă nu este potrivită pentru fiecare pacientă. De aceea, metodele de tratament trebuie selectate ținând cont de caracteristicile tumorii pacientei.

Testele genetice / moleculare sunt acum indispensabile în planificarea tratamentului cancerului ovarian și reprezintă primul pas în stabilirea metodei corecte de tratament: fiecare femeie cu cancer ovarian trebuie să efectueze teste genetice, pentru a beneficia cât mai mult de tratament și pentru a preveni cancerul la generațiile viitoare care poartă gene de predispoziție la cancer ovarian.

Dintre cele mai frecvente tipuri de cancer ovarian, aproximativ 50% dintre cancerele ovariene seroase avansate prezintă mutații germinale (ereditare) sau somatice, care determină un deficit al reparării prin recombinare omoloagă. Se știe că aceste persoane beneficiază de inhibitorii PARP.

În urma studiilor, s-a constatat că gena BRCA joacă un rol important în dezvoltarea cancerelor ovariene / ale trompelor uterine. Aproximativ 10% până la 15% dintre femeile cu cancer ovarian au o mutație BRCA germinală (ereditară), iar aproximativ 7% au mutații BRCA somatice (neereditare). Pe lângă această mutație, pacientele prezintă și alte câteva mutații care nu au legătură cu BRCA. În cancerul ovarian, pacientele cu mutații BRCA1/2 prezintă caracteristici clinice diferite și răspund diferit la tratament.

Gena BRCA are un rol în repararea DNA prin recombinare omoloagă (HR). Prin urmare, mutațiile genelor BRCA provoacă deficit de HR. La pacientele cu cancer ovarian avansat, pe lângă testarea BRCA1/2, trebuie testate și deficitul de HR și alte gene de cancer ereditar.

Ce este deficitul de recombinare omoloagă (homologous recombination deficiency, HRD)?

Deficitul de recombinare omoloagă (HRD) a fost definit astfel: o mutație BRCA dăunătoare sau suspectată a fi dăunătoare ori, după ultimul tratament pe bază de platină , prezența instabilității genomice la pacientele la care boala progresează la mai mult de șase luni după răspunsul la chimioterapie.

Cum schimbă inhibitorii PARP tratamentele împotriva cancerului?

Odată cu introducerea inhibitorilor PARP, evoluția bolii s-a schimbat pentru multe paciente cu cancer ovarian. În 2014, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat, pentru utilizare în cancerul ovarian avansat cu mutație BRCA germinală dăunătoare, după trei sau mai multe linii de chimioterapie, primul inhibitor PARP, olaparib (Lynparza). În prezent, 3 inhibitori PARP (olaparib, rucaparib, niraparib) sunt aprobați de FDA pentru utilizare în cancerul ovarian. În plus, a fost adăugată recent o nouă aprobare privind utilizarea acestor inhibitori ca tratament de întreținere în prima linie, în cancerul ovarian cu răspuns complet sau parțial la tratamentul pe bază de platină, chiar și fără o mutație BRCA1/2 pozitivă.

Caracteristica cea mai avantajoasă a inhibitorilor PARP este că țintesc direct celulele canceroase, folosindu-se de deficiențele lor ereditare pentru a-și exercita efectul, și influențează puțin funcționarea celulelor sănătoase. Tumorile cu deficit al căii de reparare prin recombinare omoloagă sunt foarte vulnerabile la mecanismele de acțiune ale inhibitorilor PARP. Astfel, proteina PARP, care joacă un rol important în repararea DNA și al cărei efect este suprimat de inhibitori, împreună cu calea HR care nu își poate îndeplini funcția din cauza deficiențelor sale, împiedică repararea leziunilor DNA din celulele tumorale, provocând moartea celulară. Această situație apare frecvent în tumorile în care gena BRCA, implicată în producerea unor proteine cu rol important în menținerea mecanismului de reparare a DNA, a suferit mutații. Și alte mecanisme, în afara mutațiilor BRCA, pot provoca modificări ale căii de reparare prin recombinare omoloagă, contribuind la obținerea unor beneficii clinice de pe urma inhibitorilor PARP.

PARP este o proteină importantă pentru repararea rupturilor monocatenare ale DNA, care ajută la repararea leziunilor celulare. În cazul mutațiilor genelor BRCA1 și/sau BRCA2, probabilitatea ca celulele să se repare singure este mai mică. Inhibitorii PARP împiedică și ei repararea DNA, provocând moartea celulară.

Aproximativ 50% dintre cancerele ovariene seroase avansate au un deficit al căii de reparare prin recombinare omoloagă, provocat de mutații germinale sau somatice, iar acest grup de paciente poate beneficia de inhibitorii PARP. Studiile arată că, la femeile cu cancer ovarian și mutații BRCA1/2, continuarea utilizării inhibitorilor PARP de întreținere în cazul recidivei bolii oferă, față de grupul placebo, o supraviețuire fără progresie de până la 4 ori mai lungă. În plus, pacientele cu mutație BRCA1/2 pozitivă, care răspund la chimioterapia de primă linie și primesc un inhibitor PARP ca tratament de întreținere, prezintă, față de grupul placebo, un risc cu 70% mai mic de progresie a bolii și de deces. Totuși, în cazul recidivei bolii, dezvoltarea rezistenței la platină, frecvent observată, împiedică obținerea unui răspuns la inhibitorii PAPR.

Date noi privind inhibitorii PARP

În prezent știm că inhibitorii PARP aduc beneficii nu doar pacientelor cu mutație BRCA pozitivă, ci tuturor pacientelor cu cancer ovarian. Desigur, pacientele cu mutație BRCA și deficit de HR beneficiază mai mult, dar și pacientele fără mutație BRCA, care răspund bine la prima serie de chimioterapie pe bază de platină, beneficiază de tratamentul de întreținere cu inhibitori PARP. În aprilie 2019, niraparib a primit, pe baza studiului PRIMA, aprobarea ca tratament de întreținere.

Primele aprobări FDA pentru tratamentul de întreținere al pacientelor cu cancer ovarian avansat au vizat paciente care primiseră două sau mai multe linii de tratament. Tratamentul de întreținere a fost aprobat mai întâi pentru niraparib (martie 2017), apoi pentru olaparib și rucaparib, în această ordine. După cum am menționat mai sus, s-a demonstrat că aceste medicamente, administrate ca întreținere după o chimioterapie reușită, prelungesc de 4 ori intervalul până la progresia bolii și reduc cu peste 70% riscul de recidivă sau de deces. Acest beneficiu este mai pronunțat la pacientele cu mutație BRCA, dar și la cele fără mutație BRCA reducerea riscului a fost de aproximativ 60%.

După tratamentul de primă linie, primul inhibitor PARP aprobat ca tratament de întreținere a fost olaparib (decembrie 2018). La pacientele care au primit olaparib ca întreținere după prima linie, s-a observat o reducere cu 70% a riscului de recidivă. Aprobarea FDA pentru această linie este valabilă la pacientele cu mutație BRCA. Studiul tratamentului de întreținere cu niraparib după prima linie (PRIMA) a fost publicat în septembrie 2019; la pacientele cu deficit de recombinare omoloagă, a redus riscul de progresie cu 57% și a dublat, de 2 ori, intervalul până la progresie, iar aprobarea FDA a venit la 29 aprilie 2020.

Cea mai recentă aprobare FDA pentru inhibitorii PARP este cea din mai 2020, bazată pe studiul PAOLA1, în care au fost evaluate pentru prima dată eficacitatea și siguranța inhibitorilor PARP împreună cu inhibitorii VEGF. În acest studiu, grupul de paciente care a primit olaparib plus agentul antiangiogenic bevacizumab a fost comparat cu grupul care a primit placebo și bevacizumab. În final, s-a constatat că, prin utilizarea inhibitorului PARP, durata medie a supraviețuirii fără progresie a crescut de la 17,7 luni la 37,2 luni, iar aceste rezultate au dus la aprobarea FDA (vedeți aprobarea respectivă).

Veliparib este un inhibitor PARP testat până acum în numeroase studii clinice, dar care nu a primit încă aprobarea FDA. În studiul VELIA, ale cărui rezultate au fost publicate în septembrie 2019, acest inhibitor PARP a fost folosit într-un mod diferit: nu după tratamentul sistemic de primă linie, ci direct în cadrul acestuia și apoi ca întreținere. În cancerul ovarian avansat nou diagnosticat, adăugarea veliparib la chimioterapia de inducție cu carboplatină + paclitaxel și administrarea veliparib ca întreținere au arătat o supraviețuire fără progresie mai bună decât chimioterapia singură, însă medicamentul nu a primit încă aprobarea FDA.

Importanța informării pacientelor despre inhibitorii PARP

Deși femeile cu cancer ovarian pot fi inițial ezitante în privința începerii tratamentului de întreținere cu inhibitori PARP imediat după chimioterapie, explicarea tuturor etapelor de la începutul tratamentului, conturarea completă a planului terapeutic și informarea despre întreținere vor contribui probabil la liniștirea pacientelor.

Dacă este probabilă folosirea unui inhibitor PARP ca tratament de întreținere, pacienta trebuie să știe că tratamentul nu se va încheia după chimioterapie. În special în cancerele avansate, când durata de viață este scurtă, este extrem de important ca toate informațiile necesare să fie comunicate corect și complet pacientei.

Pe lângă acestea, este foarte important ca pacientele să fie informate și despre posibilele reacții adverse ale inhibitorilor PARP. Spre deosebire de chimioterapie, majoritatea reacțiilor adverse ale inhibitorilor PARP, precum greața, oboseala și anemia, apar la începutul tratamentului. Dacă momentul apariției lor nu este explicat bine, pacientele ar putea dori să renunțe la inhibitorul PARP în primele 2 săptămâni. Multe paciente își reduc incorect doza, deoarece reacțiile adverse precum greața și oboseala ating un maxim în săptămâna a 2-a și apoi scad. Din acest motiv, preferăm, în general, să așteptăm 2 luni după încheierea chimioterapiei înainte de a începe inhibitorul PARP.

Concluzie

În concluzie, inhibitorii PARP reprezintă acum un standard în tratamentul cancerului ovarian avansat. Deși pacientele cu mutații BRCA beneficiază mai mult de aceste medicamente, știm acum că și cele fără mutații BRCA beneficiază. Privind rezultatele revoluționare ale acestor inhibitori PARP, aprobați de FDA în ultimii 5 ani, concluzia este următoarea: fiecare pacientă cu cancer ovarian trebuie testată pentru mutații BRCA. Totuși, deoarece aceste medicamente nu sunt încă aprobate în Turcia, ele nu pot fi utilizate prin decontare. Dacă se dorește utilizarea lor, trebuie solicitată Ministerului Sănătății aprobarea individuală pentru utilizare în afara indicației; dacă aceasta este acordată, poate fi luată în considerare procurarea medicamentului din străinătate.

Notă: Pe lângă cancerul ovarian, inhibitorii PARP au primit aprobarea FDA și în cazuri avansate, cu mutații BRCA, de cancer de sân (olaparib), prostată (rucaparib) și pancreas (olaparib).

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

*

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern