PARP ინჰიბიტორები — წამლის ახალი კლასი, რომელმაც საკვერცხის კიბოს მკურნალობა შეცვალა
ამ სტატიაში
საკვერცხის კიბო — მნიშვნელობა და სტატისტიკა
განვითარებულ ქვეყნებში სიკვდილის გამომწვევ გინეკოლოგიურ, ქალთა კიბოებს შორის საკვერცხის კიბოს საკმაოდ დიდი წილი აქვს. ჯანმოს მიხედვით 2018 წელს მსოფლიოში დაახლოებით 295,000 ახალი საკვერცხის კიბო და 185,000 სიკვდილი აღირიცხა. ადრეულ სტადიაზე დიაგნოსტიკა რთულია, ამიტომ პაციენტთა უმეტესობა შორსწასულად მიმართავს. კვლევებით, დიაგნოზისას პაციენტთა %59 მეტასტაზურ სტადიაზეა, %21 კი კვანძებში გავრცელებით ლოკალურად შორსწასულია. მეტასტაზურ ეპითელურში 5-წლიანი შედარებითი გადარჩენა მხოლოდ %29,2-ია.
ახალ შორსწასულში ხშირად ოპერაციით იწყება: სრული ჰისტერექტომია, საშვილოსნოს ამოღება და ყველა ხილული სიმსივნის ამოკვეთა, ანუ ციტორედუქციული ქირურგია მოიცავს. მიზანია მუცელში, საკვერცხეების, საშვილოსნოს, პერიტონეუმისა და კვანძების ჩათვლით მაქსიმალური ამოკვეთა. შემდეგ პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპია და VEGF ინჰიბიტორი bevacizumab მიეცემა. მთავარ პოსტოპერაციულს მოჰყვება bevacizumab ან BRCA მუტაციისას პოლი ADP რიბოზა პოლიმერაზის (PARP) ინჰიბიტორისშემცველი შემანარჩუნებელი მკურნალობა — მთავარი მკურნალობის შემდეგ რეციდივის შესამცირებელი. ოპერაციისთვის შეუფერებლობის ან მცირე მოსალოდნელი სარგებლისას ნეოადიუვანტური ანუ წინასაოპერაციო შემამცირებელი მკურნალობა შეიძლება.
კარგი პირველი პასუხის მიუხედავად უმეტესობაში დიაგნოზიდან 2 წელზე ნაკლებში მეორდება. თუმცა პირველის შემდეგ პროგრესირების გარეშე გადარჩენის ხანგრძლივობა შემდეგი ქიმიოთერაპიის პასუხს აუმჯობესებს. ამიტომ საუკეთესო ინდივიდუალური არჩევანისა და სტანდარტს მიღმა უკეთესი კლინიკური პასუხის ვარიანტის პოვნა მნიშვნელოვანია.
გენეტიკური ტესტების როლი არჩევანში
მიუხედავად შორსწასული საკვერცხის კიბოს მქონე ქალებისთვის მრავალი მკურნალობის არსებობისა, შერჩეული მეთოდი ყველასთვის შესაფერისი არ არის. ამიტომ არჩევანი თითოეული პაციენტის სიმსივნის მახასიათებლების გათვალისწინებით უნდა გაკეთდეს.
გენეტიკური/მოლეკულური ტესტები გეგმის აუცილებელი ნაწილია და სწორი არჩევანის პირველი ნაბიჯია. ყველა ქალმა საუკეთესო სარგებლისა და მომავალი მიდრეკილი თაობის პრევენციისთვის გენური ტესტი უნდა ჩაიტაროს.
ყველაზე ხშირი ტიპის, შორსწასული სეროზული კიბოს დაახლოებით %50-ს გერმინალური, მემკვიდრეობითი ან სომატური მუტაციით ჰომოლოგიური რეკომბინაციის აღდგენის დეფიციტი აქვს. ცნობილია მათი PARP სარგებელი.
კვლევებით BRCA გენის მნიშვნელოვანი როლი საკვერცხის/ფალოპის მილის კიბოში დადგინდა. ქალების დაახლოებით %10-დან %15-მდე გერმინალურ, მემკვიდრეობით BRCA მუტაციას ატარებს, დაახლოებით %7 კი სომატურს, არამემკვიდრეობითს. ამ მუტაციის გარდა პაციენტებს BRCA-სთან დაუკავშირებელი სხვა მუტაციებიც აქვთ. BRCA1/2 მუტანტურ საკვერცხის კიბოში კლინიკური თვისებებიც და მკურნალობის პასუხიც განსხვავდება.
BRCA DNA-ის ჰომოლოგიური რეკომბინაციით (HR) აღდგენაში მონაწილეობს და მუტაცია დეფიციტს ქმნის. BRCA1/2-სთან HR დეფიციტი და სხვა მემკვიდრეობითი გენებიც უნდა შემოწმდეს.
რა არის ჰომოლოგიური რეკომბინაციის დეფიციტი (HRD)?
ჰომოლოგიური რეკომბინაციის დეფიციტი, HRD, შემდეგნაირად განისაზღვრა: მავნე ან სავარაუდოდ მავნე BRCA მუტაცია ან ბოლო პლატინაზე პასუხიდან ექვს თვეზე გვიან პროგრესირების მქონეებში გენომური არასტაბილურობა.
როგორ ცვლის PARP მკურნალობას?
გამოყენებამ ბევრის მიმდინარეობა შეცვალა. 2014 წელს ამერიკის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) მანამდე სამი ან მეტი ხაზის და მავნე გერმინალური BRCA-ის მქონე შორსწასულში პირველი PARP olaparib (Lynparza) დაამტკიცა. დღეს 3 PARP (olaparib, rucaparib, niraparib) FDA-ის მიერ საკვერცხის კიბოში გამოყენებისთვის დამტკიცებულია. ახლახან დაემატა მათი პირველი ხაზის შემანარჩუნებლად გამოყენების ახალი დამტკიცებაც: BRCA1/2 დადებითობის გარეშეც, პლატინაზე დაფუძნებულ მკურნალობაზე სრული ან ნაწილობრივი პასუხის მქონე საკვერცხის კიბოში.
PARP ინჰიბიტორების მთავარი უპირატესობაა კიბოს უჯრედების პირდაპირი სამიზნე და მათი მემკვიდრეობითი ნაკლის გამოყენება, ჯანმრთელ ფუნქციაზე მცირე ზემოქმედებით. ჰომოლოგიური რეკომბინაციის აღდგენის დეფიციტიანი სიმსივნეები ამ მექანიზმის მიმართ ძლიერ მოწყვლადია. ინჰიბიტორით დათრგუნული DNA-ის აღმდგენი PARP ცილა და თავისი ნაკლის გამო უფუნქციო HR გზა ერთად სიმსივნის DNA დაზიანების გამოსწორებას აფერხებს და უჯრედს კლავს. ეს ხშირად აღდგენის ცილების წარმოქმნაში მნიშვნელოვანი BRCA გენის მუტაციის სიმსივნეებში გვხვდება. თუმცა სხვა მექანიზმებიც HR გზას ცვლის და PARP-ის კლინიკურ სარგებელს უწყობს ხელს.
PARP DNA-ის ერთჯაჭვიანი წყვეტის აღმდგენი ცილაა. BRCA1 და/ან BRCA2 მუტაციისას აღდგენა ნაკლებია; PARP ინჰიბიტორი დამატებით აფერხებს და უჯრედს კლავს.
შორსწასული სეროზული საკვერცხის კიბოს დაახლოებით %50-ს HR აღდგენის გზაში გერმინალური ან სომატური მუტაციის დეფიციტი აქვს და PARP-ის სარგებელი მოსალოდნელია. კვლევებით, BRCA1/2 მუტანტურ ქალებში შემანარჩუნებლად გამოყენებული PARP-ის განმეორებისას გაგრძელება პლაცებოსთან შედარებით 4-ჯერ ხანგრძლივ პროგრესირების გარეშე გადარჩენას იძლევა. BRCA1/2 დადებით პირველი ქიმიოს უპასუხე და PARP შენარჩუნების პაციენტებს %70-ით ნაკლები პროგრესირება და სიკვდილი ემუქრებათ. თუმცა განმეორებისას ხშირი პლატინის რეზისტენტობის განვითარება PAPR-ის პასუხს აფერხებს.
ახალი მონაცემები
ვიცით, რომ არა მარტო BRCA დადებითი, არამედ ყველა საკვერცხის პაციენტი სარგებელს იღებს. მეტი BRCA-სა და HR დეფიციტშია, თუმცა მუტაციის გარეშეც პირველ პლატინაზე კარგი პასუხით შენარჩუნება სასარგებლოა და 2019 წლის აპრილში niraparib-მა PRIMA კვლევით შენარჩუნების დამტკიცება მიიღო.
პირველი FDA შენარჩუნების დამტკიცებები ორი ან მეტი ხაზის მიმღებებში იყო. შემანარჩუნებელ მკურნალობაში პირველი დამტკიცებული niraparib იყო (მარტი 2017), შემდეგ თანმიმდევრობით olaparib და rucaparib. ზემოთ აღვნიშნეთ, რომ წარმატებული ქიმიოთერაპიის შემდეგ შენარჩუნებად დანიშვნა პროგრესირებამდე დროს 4-ჯერ ზრდის და განმეორების ან სიკვდილის რისკს %70-ზე მეტად ამცირებს. BRCA მუტანტებში სარგებელი უფრო მკაფიოა, თუმცა მის გარეშეც შემცირება %60-მდე აღმოჩნდა.
პირველი ხაზის შემდეგ პირველი olaparib იყო, დეკემბერი 2018, რეციდივის %70 შემცირებით; ეს BRCA მუტანტებისთვისაა. Niraparib PRIMA 2019 წლის სექტემბერში გამოქვეყნდა: HR დეფიციტში პროგრესირება %57-ით შემცირდა, დრო 2-ჯერ გაიზარდა და FDA-მ 29 აპრილს, 2020 წელს დაამტკიცა.
ბოლო დამტკიცება 2020 წლის მაისის PAOLA1 იყო, პირველად PARP-სა და VEGF ინჰიბიტორის ეფექტიანობა-უსაფრთხოებით. აქ olaparib და bevacizumab ჯგუფი პლაცებო-bevacizumab-ს შეადარეს. პროგრესირების გარეშე საშუალო დრო 17,7-დან 37,2 თვემდე გაიზარდა და დამტკიცება მიიღო (იხილეთ შესაბამისი დამტკიცება).
Veliparib მრავალ კლინიკურ კვლევაში გამოიცადა, მაგრამ ჯერ FDA-ის მიერ არ დამტკიცებულა. 2019 წლის სექტემბრის VELIA-ში სხვაგვარად გამოიყენეს: არა მხოლოდ პირველი სისტემურის შემდეგ, არამედ პირდაპირ პირველ ხაზშიც და შემდეგ შენარჩუნებად. ახალ შორსწასულ საკვერცხეში carboplatin + paclitaxel ინდუქციაზე veliparib-ის დამატებამ და შემდგომმა შენარჩუნებამ მხოლოდ ქიმიოთერაპიაზე უკეთესი PFS აჩვენა, თუმცა FDA ჯერ არ დამტკიცებია.
პაციენტის ინფორმირების მნიშვნელობა
ქალებს თავდაპირველად შეიძლება ქიმიოთერაპიის დასრულებისთანავე PARP-ით შენარჩუნების დაწყებაზე ყოყმანი ჰქონდეთ. თუმცა დასაწყისიდან მთელი პროცესის ახსნა, სრული გეგმის დახაზვა და შემანარჩუნებელ მკურნალობაზე ინფორმაციის მიწოდება, სავარაუდოდ, პაციენტებს დაამშვიდებს.
თუ გამოყენება სავარაუდოა, პაციენტმა უნდა იცოდეს, რომ ქიმიოთერაპიით არ მთავრდება. მოკლე სიცოცხლის შორსწასულ კიბოში სრულად და სწორად ინფორმირება მნიშვნელოვანია.
ეფექტებზეც აუცილებელია ინფორმირება. გულისრევა, დაღლილობა და ანემია, ქიმიოსგან განსხვავებით, დასაწყისშია. დროის აუხსნელად პირველ 2 კვირაში შეწყვეტა შეიძლება მოინდომონ. ბევრს მეორე 2-ე კვირის პიკისა და შემდეგ კლების გამო დოზა არასწორად უმცირდება. ამიტომ ქიმიოს დასრულების შემდეგ დაწყებამდე ჩვეულებრივ 2 თვე მოცდას ვამჯობინებთ.
დასკვნა
PARP შორსწასული საკვერცხის სტანდარტია. BRCA-ში მეტი, თუმცა მის გარეშეც სარგებელია. ბოლო 5 წლის FDA წარმატების დასკვნაა, რომ BRCA ყველაში უნდა შემოწმდეს. ჩვენთან ჯერ რეგისტრირებული არაა და ანაზღაურებით ვერ გამოიყენება; პაციენტზე არაინდიცირებული ნებართვა უნდა მოითხოვონ და მიღებისას უცხოეთიდან მიწოდება განიხილონ.
შენიშვნა: საკვერცხის გარდა BRCA-მუტანტურ შორსწასულ ძუძუს (olaparib), პროსტატის (rucaparib) და პანკრეასის კიბოს (olaparib) FDA დამტკიცებაც აქვს.
*
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.