Ce este mutația ereditară PALB2? Cum trebuie gestionat riscul la purtători?

Care sunt funcția și mutația genei PALB2?

Numele genei PALB2 provine din termenul „Partener și localizator al BRCA2 (Partner and Localizer of BRCA2)”. Această genă se află pe cromozomul 16 și codifică o proteină cu rol în suprimarea tumorilor. Această proteină se leagă în nucleul celular de proteina cu debut precoce BRCA2 (BReast CAncer gen 2-gena 2 a cancerului mamar), se localizează împreună cu aceasta și permite acumularea BRCA2. Așadar, PALB2 lucrează împreună cu BRCA2 pentru repararea ADN-ului deteriorat. BRCA2 este o genă care produce proteine ce ajută la repararea ADN-ului deteriorat. Cancerul se poate dezvolta când în gena BRCA2, cu rol de supresor tumoral, și în genele care lucrează cu aceasta apare o mutație.

PALB2 are un rol important și complex în integritatea genomului. Mutațiile bialelice ale PALB2 (mutație moștenită atât de la mamă, cât și de la tată) provoacă anemia Fanconi (FA), iar mutațiile monoalelice (care conțin o singură alelă) creează predispoziție la cancere ereditare mamare, ovariene și pancreatice.

• Subiect asociat: Ce înseamnă ereditatea în cancer? Care sunt cancerele ereditare?

Informații generale pentru persoanele cu mutații ereditare PALB2

• Atât bărbații, cât și femeile pot purta o mutație a genei PALB2.
• Persoanele cu o mutație ereditară PALB2 au un risc crescut pentru anumite cancere. La persoanele cu mutație PALB2, există ghiduri pentru screening și prevenirea anumitor cancere. De asemenea, pentru persoanele la care un test genetic identifică o mutație PALB2 pot exista și studii clinice.
• Persoanele cu mutație PALB2 diagnosticate cu cancer pot fi eligibile pentru medicamente oncologice țintite specifice sau studii clinice.
• Moștenirea unei mutații PALB2 de la ambii părinți poate provoca anemia Fanconi.

Riscul căror cancere crește în cazul unei mutații ereditare PALB2?

• Femeile cu mutație PALB2 au risc crescut de cancer mamar. Riscul estimat pe durata vieții este între 33-58%.
• Femeile cu mutație PALB2 pot avea risc crescut de cancer ovarian (al ovarelor femeii).
• Bărbații și femeile cu mutație PALB2 au un risc ușor crescut de cancer pancreatic.
• La persoanele cu mutație PALB2, riscul altor cancere este necunoscut sau dovezile privind riscul sunt insuficiente.

SUBIECTE ASOCIATE

• Cine ar trebui să facă un test genetic pentru cancerul mamar ereditar?
• Cum trebuie urmărite persoanele cu risc de cancer ovarian ereditar?

Care sunt genele și mutațiile cancerelor ereditare?

Ce putem face pentru screeningul și prevenirea cancerelor ereditare mamare, ovariene și pancreatice?

Cancer mamar

Pentru persoanele cu risc crescut de cancer mamar deoarece poartă mutații ale genelor cancerelor ereditare:

Screeningul și prevenirea cancerului mamar ereditar

• Examinări clinice ale sânilor la fiecare 6-12 luni, începând de la 30 de ani.
• Mamografie anuală (folosind mamografia 3D, dacă este disponibilă) și, de la 30 de ani, RMN mamar cu contrast
• Femeile trebuie să discute cu medicii despre avantajele și dezavantajele mastectomiei de reducere a riscului.
  • Studiile au arătat că mastectomia de reducere a riscului (îndepărtarea preventivă a ambilor sâni) poate reduce eficient riscul de cancer mamar cu aproximativ 90% la femeile cu risc crescut. Totuși, nu s-a demonstrat că mastectomia îmbunătățește supraviețuirea globală a femeilor cu risc crescut. Chiar și după mastectomii rămâne o parte din țesutul mamar și, prin urmare, un anumit risc de cancer mamar.
• Luați în considerare participarea la studii care cercetează alte metode de screening al cancerului sau medicamente pentru reducerea riscului.

Există diferite opțiuni pentru gestionarea riscului de cancer mamar:

• Screening mamar
  • Screeningul cancerului mamar folosește teste pentru a încerca să depisteze cancerul în stadii precoce, când este cel mai tratabil. Cu cât cancerul este găsit mai devreme, cu atât cresc șansele persoanei de a supraviețui cancerului. Cele mai frecvente tipuri de screening mamar includ:
    • Examinări ale sânilor
    • Mamografii
    • Mamografii 3D (tomosinteză)
    • Ecografie
    • Imagistică prin rezonanță magnetică (RMN)
• Medicamente (pentru reducerea riscului)
  • Femeile sănătoase, cu risc crescut, pot beneficia de medicamente pentru reducerea riscului de cancer mamar. Pot fi folosite două tipuri de medicamente pentru reducerea riscului de cancer mamar la femei: modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (tamoxifen) și inhibitori de aromatază.
• Intervenție chirurgicală (pentru reducerea riscului)
  • Ghidurile Rețelei Naționale Comprehensive de Cancer din SUA (NCCN) discută beneficiile și limitele mastectomiei de reducere a riscului la femeile cu o mutație ereditară asociată cancerului mamar și care femei ar beneficia cel mai mult de operație. Ghidurile NCCN recomandă „luarea în considerare a mastectomiei de reducere a riscului” pentru femeile cu mutații ereditare ale următoarelor gene:
    • BRCA1
    • BRCA2
    • PALB2
    • PTEN
    • TP53
  • Pentru femeile cu mutații ale altor gene, NCCN recomandă ca decizia privind mastectomia să se bazeze pe antecedentele personale și familiale de cancer.
  • NCCN recomandă intensificarea screeningului pentru femeile cu risc crescut care aleg să nu facă mastectomie de reducere a riscului.
  • Pentru bărbații cu risc crescut, ghidurile nu recomandă mastectomia de reducere a riscului. La bărbații diagnosticați cu cancer mamar, tratamentul include de obicei mastectomia pe partea afectată. Deși unii bărbați diagnosticați cu cancer la un sân aleg îndepărtarea ambilor sâni, există foarte puține studii care arată că beneficiile îndepărtării celuilalt sân depășesc riscurile.

- Subiect asociat: De ce a ales Angelina Jolie îndepărtarea ambilor sâni? 

Opțiunea aleasă pentru gestionarea riscului de cancer mamar va depinde de mai mulți factori, inclusiv:

• Vârsta
• Sexul
• Prezența unei mutații genetice ereditare
• Antecedentele personale și familiale de cancer
• Alți factori de risc
• Preferințele personale

Gene asociate riscului de cancer mamar (mutațiile ereditare ale următoarelor gene au fost asociate unui risc crescut de cancer mamar la femei):

• ATM
• BARD1
• BRCA1 (asociată frecvent cancerului mamar triplu negativ)
• BRCA2
• CDH1 (asociată frecvent cancerului mamar lobular)
• CHEK2
• NBN (doar la persoanele cu mutația 657del5)
• NF1
• PALB2
• PTEN
• STK11
• TP53

Sunt necesare mai multe cercetări pentru a confirma asocierea următoarelor mutații genetice cu cancerul mamar și pentru a dezvolta ghiduri de gestionare a riscului pentru persoanele cu mutații ale acestor gene:

• BRIP1
• RAD51C
• RAD51D

Bărbații cu mutații ereditare ale următoarelor gene au un risc crescut de cancer mamar:

• BRCA1
• BRCA2
• CHEK2
• PALB2

Alți factori asociați riscului de cancer mamar:

Factori precum alimentația, greutatea, exercițiul fizic, fumatul, consumul de alcool, utilizarea hormonilor și expunerile de mediu pot influența riscul de cancer mamar în populația generală și la persoanele cu risc crescut de cancer.

Cancer ovarian (al ovarelor femeii)

Pentru persoanele cu risc crescut de cancer ovarian deoarece poartă mutații ale genelor cancerelor ereditare:

Prevenirea cancerului ovarian

• Ghidurile Rețelei Naționale Comprehensive de Cancer (NCCN) recomandă gestionarea riscului de cancer ovarian în funcție de antecedentele familiale. În absența antecedentelor familiale de cancer ovarian, NCCN nu recomandă salpingo-ooforectomia de reducere a riscului (îndepărtarea ovarelor și a trompelor uterine).
• Luați în considerare înscrierea în studii clinice care cercetează metode pentru diagnostic precoce sau medicamente pentru reducerea riscului.

Screeningul cancerului ovarian și reducerea riscului

Cancerele trompelor uterine, ovarelor și cancerele peritoneale primare sunt înrudite și sunt grupate de obicei drept „cancer ovarian”, deoarece factorii de risc și opțiunile medicale sunt asemănătoare pentru toate trei. Fiecare femeie este expusă riscului acestor cancere, iar riscul crește cu vârsta. În populația generală, riscul unei femei de a dezvolta cancer ovarian pe durata vieții este sub 2 la sută. Aceasta înseamnă că 1 din 50 de femei se va confrunta cu cancer ovarian pe parcursul vieții.

Abordările folosite pentru gestionarea riscului de cancer ovarian includ:

• Screening (care include de obicei o combinație a următoarelor):
  • Examenul pelvin (al regiunii inghinale) este un examen vaginal intern efectuat de obicei de un medic ginecolog pentru identificarea anomaliilor aparatului reproducător.
  • Ecografia transvaginală implică introducerea în vagin a unui dispozitiv de ecografie care folosește unde sonore pentru a căuta modificări anormale ale ovarului.
  • CA125 este o proteină din sânge, uneori crescută la femeile cu cancer ovarian. Testul nu este considerat nici sensibil, nici specific pentru depistarea cancerului ovarian la femeile cu risc crescut.
  • Screening pentru persoanele cu risc mediu: Experții nu recomandă screening de rutină pentru femeile cu risc mediu de cancer al trompelor uterine, peritoneal primar sau ovarian.
• Medicamente (pentru reducerea riscului)
  • S-a demonstrat că progesteronul, utilizat de obicei ca medicament contraceptiv, reduce riscul de cancer ovarian atât la femeile cu risc crescut, cât și la cele cu risc mediu. Progesteronul poate avea efecte adverse care variază considerabil în funcție de modul de administrare. Aceste efecte adverse pot include creșterea riscului de cancer mamar și de cheaguri de sânge și creșterea în greutate. Femeile tinere, sub 25 de ani, pot fi deosebit de sensibile la riscul crescut de cancer mamar provocat de progesteronul din contraceptive.
  • Femeile cu risc crescut care iau în considerare medicamente pentru reducerea riscului de cancer ovarian trebuie să discute cu medicii pentru a decide dacă chimioprevenția (reducerea riscului de cancer prin medicamente) este cea mai bună opțiune de gestionare a riscului lor.
• Intervenție chirurgicală (pentru reducerea riscului)
  • Salpingo-ooforectomia este operația de îndepărtare a trompelor uterine și a ovarelor pentru tratarea sau prevenirea unei boli. „Salpingo-ooforectomia de reducere a riscului” (RRSO) înseamnă îndepărtarea ovarelor și a trompelor uterine sănătoase pentru a reduce riscul de cancer al unei persoane. Cercetările asupra RRSO la femeile cu risc crescut au arătat următoarele:
    • Este o modalitate eficientă de reducere a riscului de cancer ovarian și al trompelor uterine. Chiar și după îndepărtarea ovarelor și a trompelor rămâne un risc de cancer peritoneal primar.
    • Poate reduce riscul de deces la femeile cu risc crescut.
    • Poate reduce și riscul de cancer mamar la unele femei cu risc crescut.
    • Nu elimină complet riscul de cancer. După RRSO există în continuare riscul de cancer peritoneal primar. Totuși, acest risc este foarte mic și variază în funcție de mutația genetică.
  • Salpingectomia implică doar îndepărtarea trompelor uterine. Cercetările emergente sugerează că trompele uterine pot fi originea multor cancere ovariene ereditare. Aceasta a îndrumat cercetătorii să studieze dacă femeilor aflate înainte de menopauză li se pot îndepărta trompele uterine, amânând îndepărtarea ovarelor până după menopauză. Studiile privind salpingectomia pentru reducerea riscului înscriu în prezent femei cu risc crescut. Până la încheierea acestor studii, experții nu pot afirma cu certitudine că salpingectomia reduce riscul de cancer ovarian la femeile cu risc crescut.
  • Operația deschisă (cunoscută și ca laparotomie) implică o incizie în partea inferioară a abdomenului pentru îndepărtarea ovarelor, trompelor uterine și (pentru femeile care fac histerectomie) a uterului.
  • Operația laparoscopică implică o mică incizie abdominală pentru introducerea unui instrument optic flexibil cu o cameră, folosit pentru vizualizarea ovarelor și a trompelor. Se fac alte incizii mici pentru introducerea instrumentelor chirurgicale necesare salpingo-ooforectomiei. În general, persoanele operate prin laparoscopie se pot recupera mai repede și pot petrece mai puțin timp în spital decât cele operate deschis. Majoritatea RRSO pot fi efectuate prin chirurgie laparoscopică.

Operația poate avea riscuri și efecte adverse. Este important ca persoanele să discute cu specialiștii pentru a afla cât mai multe despre riscurile lor de cancer ovarian și pentru a lua o decizie informată privind cea mai bună opțiune de reducere a riscului.

Opțiunea aleasă pentru gestionarea riscului de cancer ovarian va depinde de mai mulți factori, inclusiv:

• Vârsta
• Prezența unei mutații genetice ereditare
• Antecedentele personale și familiale de cancer
• Alți factori de risc
• Preferințele personale

Gene asociate riscului de cancer al trompelor uterine, ovarian și peritoneal primar (mutațiile ereditare ale următoarelor gene au fost asociate unui risc crescut de cancer ovarian):

• ATM
• BRCA1
• BRCA2
• BRIP1
• EPCAM
• MLH1
• MSH2
• PMS2
• RAD51C
• RAD51D
• MSH6
• PALB2
• STK11**

*Sunt necesare mai multe cercetări pentru a confirma asocierea cancerului ovarian cu mutația ereditară a acestei gene.

**La persoanele cu această mutație, majoritatea tumorilor sunt benigne.

Alți factori asociați riscului de cancer al trompelor uterine, ovarian și peritoneal primar:

Cercetările privind modul în care alți factori influențează riscul de cancer al trompelor uterine, ovarian și peritoneal primar au avut rezultate mixte. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege dacă alți factori influențează riscul la persoanele cu mutații ereditare.

Cancer pancreatic

Screeningul cancerului pancreatic pentru persoanele cu antecedente familiale:

• Pentru purtătorii mutațiilor PALB2 care au o rudă de gradul întâi sau al doilea cu cancer pancreatic, screeningul începe la 50 de ani sau la o vârstă cu 10 ani mai mică decât vârsta rudei la diagnostic.
• Pentru purtătorii de mutații care aleg screeningul cancerului pancreatic, NCCN recomandă efectuarea lui într-un centru cu experiență, în condiții ideale de cercetare. Înainte de screening, persoanele trebuie să discute cu medicii despre beneficiile potențiale, riscurile, costurile și limitele screeningului.
• Se ia în considerare screeningul anual prin MRI / MRCP (colangiopancreatografie prin rezonanță magnetică) cu contrast și / sau EUS (ecografie endoscopică).
• Luați în considerare înscrierea într-un studiu clinic care cercetează metode de screening al cancerului sau medicamente pentru reducerea riscului.

Factori care influențează riscul de cancer pancreatic

Fiecare persoană este expusă riscului de cancer pancreatic, iar riscul crește cu vârsta. Riscul unei persoane din populația generală de a dezvolta cancer pancreatic pe durata vieții este de aproximativ 1 la sută. Aceasta înseamnă că 1 din 100 de persoane va avea cancer pancreatic pe parcursul vieții.

Gene asociate riscului de cancer pancreatic (mutațiile ereditare ale următoarelor gene au fost asociate unui risc crescut de cancer pancreatic):

• ATM
• BRCA1
• BRCA2
• CDKN2A
• EPCAM*
• MLH1
• MSH2*
• PALB2
• STK11
• TP53

* sindromul Lynch: Studiile care leagă genele MSH2, MSH6 și EPCAM ale acestuia de cancerul pancreatic nu sunt concludente.

Mutațiile ereditare ale următoarelor gene sunt asociate riscului de cancer pancreatic:

• CDKN1
• MEN1
• NF1
• RET
• VHL

Tipuri de screening al cancerului pancreatic

• Colangiopancreatografia prin rezonanță magnetică (MRCP) cu contrast este un tip special de imagistică prin RMN care examinează îndeaproape pancreasul, ficatul, vezica biliară, canalul biliar și canalul pancreatic pentru a găsi anomalii precum cancerul. Persoanele care fac MRCP nu trebuie să mănânce timp de patru ore înaintea procedurii. Înaintea testului se injectează o substanță de contrast numită gadoliniu pentru a ajuta radiologii să identifice mai ușor anomaliile.
• Ecografia endoscopică (EUS) implică trecerea unui tub mic, cu o sondă ecografică atașată, prin esofag în stomac. Aceasta permite medicilor să examineze îndeaproape pancreasul. EUS se efectuează sub anestezie, ca procedură ambulatorie.

Cum trebuie realizat screeningul cancerului pancreatic la persoanele cu mutații ereditare?

• NCCN recomandă ca persoanele care fac screening pancreatic să efectueze procedura într-un centru cu experiență, ideal ca parte a unui studiu de cercetare. Înainte de screening, persoanele trebuie să discute cu medicii despre beneficiile potențiale, riscurile, costurile și limitele screeningului.
• NCCN recomandă persoanelor cu mutații ereditare ale următoarelor gene (cu sau fără antecedente familiale de cancer) să „ia în considerare screeningul cancerului pancreatic” prin MRCP sau EUS:
  • STK11: (sindromul Peutz-Jeghers): Luați în considerare screeningul cancerului pancreatic prin MRCP sau EUS la fiecare 1-2 ani, începând de la 30-35 de ani sau cu 10 ani înaintea celui mai precoce cancer pancreatic din familie.
  • CDKN2A: Luați în considerare screeningul cancerului pancreatic începând de la 40 de ani sau cu 10 ani înaintea celui mai precoce diagnostic de cancer pancreatic din familie.
• Ghidurile NCCN recomandă ca persoanele cu o mutație ereditară a uneia dintre următoarele gene și cu antecedente familiale de cancer să „ia în considerare screeningul cancerului pancreatic” prin MRCP sau EUS, începând de la 50 de ani sau cu 10 ani înaintea celui mai precoce diagnostic de cancer pancreatic din familie:
  • ATM
  • BRCA1
  • BRCA2
  • MLH1
  • MSH2
  • MSH6
  • EPCAM
  • PALB2
  • TP53

În prezent, NCCN nu recomandă screening pancreatic persoanelor fără antecedente familiale, care au mutațiile de mai sus.

Alți factori asociați riscului de cancer pancreatic:

Factori precum alimentația, greutatea, exercițiul fizic, fumatul, consumul de alcool și diabetul de tip 2 pot influența riscul de cancer pancreatic în populația generală.

Alte probleme medicale pentru persoanele cu mutații ereditare PALB2

Copiii care moștenesc mutația PALB2 atât de la mamă, cât și de la tată pot dezvolta o boală rară și gravă a copilăriei, numită anemie Fanconi (FA). Copiii cu FA au risc crescut de probleme ale sângelui, probleme fizice și de dezvoltare și cancere precum leucemia și limfomul. Copiii cu FA pot dezvolta și cancere ale capului, gâtului, pielii, tractului gastrointestinal sau aparatului genital.

Pentru ca un copil să aibă anemie Fanconi, ambii părinți trebuie să poarte mutația PALB2. Cuplurile în care un partener are o mutație PALB2 cunoscută pot dori să discute cu un consilier genetic despre testarea celuilalt partener înainte de a avea copii.

Părinții au opțiunea de a folosi tehnologia de reproducere asistată și diagnosticul genetic preimplantațional pentru a selecta embrioni fără mutații ereditare PALB2.

Care sunt opțiunile de tratament al cancerului pentru persoanele cu mutații PALB2?

Persoanele cu o mutație ereditară PALB2, diagnosticate cu cancer, pot avea opțiuni de tratament diferite de cele fără mutație. Dacă aveți o mutație ereditară PALB2, ați fost diagnosticat cu cancer și vă regăsiți în oricare dintre situațiile de mai jos, puteți dori să discutați cu medicul despre opțiunile medicale. Puteți lua în considerare și înscrierea într-un studiu clinic care cercetează ce tratamente funcționează cel mai bine la persoanele cu o mutație ereditară PALB2:

• Dacă aveți cancer de prostată metastatic
• Dacă aveți cancer ovarian avansat
• Dacă decideți asupra unei operații pentru cancer mamar

Inhibitori PARP

Inhibitorii PARP, un tip de terapie țintită care acționează blocând o proteină folosită pentru repararea ADN-ului deteriorat, au fost dezvoltați inițial pentru tratarea cancerelor la persoanele cu mutații ereditare BRCA1 sau BRCA2. De atunci, cercetările și aprobările suplimentare ale FDA au extins utilizarea inhibitorilor PARP la mai multe situații.

Cancer de prostată metastatic

Inhibitorul PARP Lynparza (olaparib) a primit aprobarea FDA pentru tratarea bărbaților cu cancer de prostată metastatic, rezistent la castrare, cu mutație PALB2 sau a altei gene asociate unei anumite reparări a leziunilor ADN. Lynparza poate fi folosit pentru tratarea bărbaților al căror cancer de prostată a progresat în timpul utilizării enzalutamidului (Xtandi) sau abirateronei (Zytiga).

Inhibitori PARP pentru cancerul avansat ovarian, al trompelor uterine sau peritoneal primar

Mai mulți inhibitori PARP au fost aprobați pentru tratarea cancerelor ovariene în diferite stadii ale bolii. În unele situații, un test de biomarker tumoral cunoscut ca test HRD (deficit de recombinare omoloagă) poate ajuta femeile cu o mutație ereditară PALB2 și cancer ovarian avansat să afle dacă ar putea beneficia de un inhibitor PARP.

• Subiect asociat: Utilizarea inhibitorilor PARP în cancerul ovarian (detaliat)

Decizii chirurgicale în cancerul mamar

Un al doilea cancer mamar reprezintă un risc crescut, astfel că femeile diagnosticate cu cancer mamar, cu test pozitiv pentru o mutație ereditară PALB2, pot alege mastectomia bilaterală (îndepărtarea ambilor sâni) în locul lumpectomiei (operație de conservare a sânului) și radioterapiei. Purtătoarele mutațiilor care fac mastectomie au probabilitate mai mică de a dezvolta un al doilea cancer mamar.

Nu au fost efectuate suficiente cercetări pentru a demonstra beneficiul screeningului și prevenirii altor cancere decât cele mamare, ovariene și pancreatice la persoanele cu mutație PALB2. De aceea, experții recomandă gestionarea acestor riscuri în funcție de antecedentele familiale. Pot exista studii de cercetare privind screeningul și prevenirea cancerului pentru persoanele cu mutații PALB2.