ما طفرة PALB2 الوراثية؟ وكيف ينبغي إدارة المخاطر لدى حامليها؟

ما وظيفة جين PALB2 وطفرته؟

اسم جين PALB2 مشتق من «شريك BRCA2 ومحدد موضعه (Partner and Localizer of BRCA2)». ويوجد على الكروموسوم 16 ويرمز بروتينًا يعمل في كبح الأورام . ويرتبط هذا البروتين في النواة ببروتين البدء المبكر BRCA2 (BReast CAncer gen 2-جين سرطان الثدي 2)، ويرتبط به ويتموضع معه ويتيح تراكم BRCA2. أي يعمل PALB2 مع BRCA2 لإصلاح DNA المتضرر. وBRCA2 جين ينتج بروتينات تساعد إصلاحه. وفي جين BRCA2 الكابح للأورام والجينات العاملة معه، عند وجود طفرة قد يتطور السرطان.

يؤدي PALB2 دورًا مهمًا ومتعدد الجوانب في سلامة الجينوم. وتسبب طفرات PALB2 ثنائية الأليل (الموروثة من الأم والأب معًا) فقر دم فانكوني (FA)، بينما تهيئ الطفرات أحادية الأليل (المتضمنة أليلًا واحدًا) لسرطانات الثدي والمبيض والبنكرياس الوراثية.

• موضوع ذو صلة: ما الوراثة في السرطان؟ وما السرطانات الوراثية؟

معلومات عامة لحاملي طفرات PALB2 الوراثية

• قد يحمل الرجال والنساء طفرة في جين PALB2.
• الأشخاص ذوو طفرة وراثية في PALB2 لديهم خطر متزايد لسرطانات معينة. ولدى أصحاب طفرة PALB2، فإن سرطانات معينة الفحص والوقاية. كما أن من كُشفت لديهم إيجابية الطفرة بواسطة اختبار وراثي ، لهؤلاء الحاملين لطفرة PALB2 قد تتوفر دراسات سريرية أيضًا.
• لحاملي طفرة PALB2 المشخَّصين بالسرطان، أدوية سرطان ذكية محددة أو دراسات سريرية قد يكونون مؤهلين لها.
• قد تسبب وراثة طفرة PALB2 من كلا الوالدين فقر دم فانكوني.

ما السرطانات التي تزيد طفرة PALB2 الوراثية خطرها؟

• النساء الحاملات لطفرة PALB2، سرطان الثدي معرضات لخطر مرتفع له. ويتراوح الخطر التقديري طوال الحياة بين %33-58.
• النساء الحاملات لطفرة PALB2، سرطان المبيض (المبيض لدى النساء) قد يكون خطره لديهن مرتفعًا.
• الرجال والنساء الحاملون لطفرة PALB2، سرطان البنكرياس خطره أعلى قليلًا لديهم.
• أدلة خطر السرطانات الأخرى لدى حاملي PALB2 غير معروفة أو غير كافية.

مواضيع ذات صلة

• من ينبغي أن يُجري اختبارًا وراثيًا لسرطان الثدي الوراثي؟
• كيف تُتابَع المعرضات لخطر سرطان المبيض الوراثي؟

ما جينات السرطان الوراثي وطفراته؟

ماذا نفعل لفحص سرطانات الثدي والمبيض والبنكرياس الوراثية والوقاية منها؟

سرطان الثدي

لذوي الخطر المرتفع بسبب طفرة بجينات السرطان الوراثي:

فحص سرطان الثدي الوراثي والوقاية منه

• بدءًا من سن 30، فحص ثدي سريري كل 6-12 شهرًا.
• تصوير ثدي شعاعي سنوي (باستخدام 3D إن توفر)، ومن سن 30 تصوير ثدي مع تباين بـ الرنين المغناطيسي (MRG)
• ينبغي للنساء مناقشة مزايا استئصال الثدي الخافض للمخاطر وعيوبه مع الطبيب.
  • أظهرت الأبحاث أن استئصال الثدي الخافض للمخاطر (إزالة الثديين احتياطًا) قد يقلل بفعالية خطر سرطان الثدي لدى مرتفعات الخطر بنحو %90. لكن لم يُثبت تحسينه البقاء الإجمالي لديهن. وحتى بعد الاستئصال يبقى بعض النسيج، وبالتالي بعض الخطر.
• فكروا في دراسات تبحث طرق فحص أخرى أو أدوية لتقليل الخطر.

توجد خيارات مختلفة لإدارة خطر سرطان الثدي:

• فحص الثدي
  • يستخدم الفحص اختبارات لالتقاط السرطان مبكرًا حين يكون الأكثر قابلية للعلاج. وكلما كُشف أبكر، ارتفعت فرصة النجاة. وأشيع أنواع الفحص:
    • فحوص الثدي
    • تصوير الثدي الشعاعي
    • تصوير الثدي بتقنية 3D (التوموسينثيسيس)
    • الموجات فوق الصوتية
    • التصوير بالرنين المغناطيسي (MRG)
• الأدوية (لخفض الخطر)
  • قد تستفيد النساء السليمات مرتفعات الخطر من الأدوية لخفض خطر الثدي. ويُستخدم نوعان: مُعدلات مستقبل الإستروجين الانتقائية (تاموكسيفين) و مثبطات الأروماتاز.
• الجراحة (لخفض الخطر)
  • الشبكة الوطنية الأمريكية الشاملة للسرطان (NCCN) تناقش إرشاداتها فوائد استئصال الثدي الخافض للمخاطر وحدوده لدى حاملات طفرة وراثية مرتبطة بالثدي، ومن يستفدن أكثر. وتوصي بـ«النظر في استئصال الثدي الخافض للمخاطر» لحاملات طفرات الجينات التالية:
    • BRCA1
    • BRCA2
    • PALB2
    • PTEN
    • TP53
  • للطفرات في جينات أخرى، توصي NCCN ببناء قرار الاستئصال على التاريخ الشخصي والعائلي للسرطان.
  • وتوصي بزيادة الفحص لمرتفعات الخطر اللواتي يخترن عدم الاستئصال الخافض للمخاطر.
  • لا توصي الإرشادات به للرجال مرتفعي الخطر. وللمشخَّصين بسرطان الثدي، يشمل العلاج عادة استئصال الجانب المصاب. ورغم اختيار بعضهم إزالة الثديين، فقليل جدًا من الأبحاث يُظهر تفوق فوائد إزالة الآخر على المخاطر.

- موضوع ذو صلة: لماذا استأصلت أنجلينا جولي كلا ثدييها؟ 

يعتمد الخيار الذي تختاره لإدارة خطر سرطان الثدي لديك على عوامل عديدة، ومنها ما يلي:

• العمر
• الجنس
• وجود طفرة جينية وراثية
• تاريخ السرطان الشخصي والعائلي
• عوامل الخطر الأخرى
• التفضيلات الشخصية

جينات مرتبطة بخطر الثدي (ارتبطت طفراتها الوراثية التالية بزيادة الخطر لدى النساء):

• ATM
• BARD1
• BRCA1 (غالبًا مرتبط بسرطان الثدي ثلاثي السلبية)
• BRCA2
• CDH1 (غالبًا مرتبط بسرطان الثدي الفصيصي)
• CHEK2
• NBN (فقط لدى حاملي طفرة 657del5)
• NF1
• PALB2
• PTEN
• STK11
• TP53

تلزم أبحاث أكثر لتأكيد ارتباط الطفرات التالية بسرطان الثدي وتطوير إرشادات لإدارة الخطر لدى حامليها:

• BRIP1
• RAD51C
• RAD51D

يزداد خطر سرطان الثدي لدى الرجال حاملي الطفرات الوراثية في الجينات التالية:

• BRCA1
• BRCA2
• CHEK2
• PALB2

عوامل أخرى مرتبطة بخطر سرطان الثدي:

قد تؤثر التغذية والوزن والرياضة والتدخين والكحول والهرمونات والتعرضات البيئية في خطر الثدي لدى عموم السكان ومرتفعي الخطر.

سرطان المبيض (المبيض لدى النساء)

لذوي خطر المبيض المرتفع بسبب حمل طفرة في جينات السرطان الوراثي:

الوقاية من سرطان المبيض

• توصي إرشادات NCCN بإدارة خطر سرطان المبيض بحسب التاريخ العائلي. وعند عدم وجوده، لا توصي باستئصال البوقين والمبيضين الخافض للمخاطر (إزالة المبيضين وقناتي فالوب).
• فكروا في دراسات سريرية تبحث وسائل الكشف المبكر أو أدوية لخفض الخطر.

فحص سرطان المبيض وخفض مخاطره

قناة فالوب والمبيض و سرطانات الصفاق الأولية مرتبطة، وتُجمع عادة باسم «سرطان المبيض»، لأن عوامل الخطر والخيارات الطبية متشابهة في الأنواع الثلاثة. وكل امرأة معرضة لهذه السرطانات ويزداد الخطر بالعمر. وفي عموم السكان يقل خطر سرطان المبيض مدى الحياة عن 2 بالمئة. أي من كل 50 امرأة، ستواجه 1 سرطان المبيض في حياتها.

تشمل المقاربات المستخدمة لإدارة خطر سرطان المبيض ما يلي:

• التحري (يشمل عادة توليفة من الإجراءات التالية):
  • فحص الحوض (المنطقة الأربية)، وهو فحص مهبلي داخلي يجريه عادة طبيب نسائية للبحث عن شذوذات الجهاز التناسلي.
  • التصوير بالموجات فوق الصوتية عبر المهبل بجهاز يُدخل فيه ويستخدم الموجات للبحث عن تغيرات مبيضية شاذة.
  • CA125 بروتين بالدم يرتفع أحيانًا لدى سرطان المبيض. ولا يُعد الاختبار حساسًا أو نوعيًا لكشفه لدى مرتفعات الخطر.
  • لمتوسطات الخطر: لا يوصي الخبراء بالفحص الروتيني لسرطان قناة فالوب أو الصفاق الأولي أو المبيض.
• الأدوية (لخفض الخطر)
  • عادةً، دواء منع الحمل يُستخدم البروجسترون بهذه الصفة، وثبت خفضه خطر المبيض لدى مرتفعات ومتوسطات الخطر. وله آثار جانبية تختلف كثيرًا بحسب طريقة تناوله، وقد تشمل ارتفاع خطر الثدي والتجلط وزيادة الوزن. والشابات دون سن 25 قد يكن حساسات خصوصًا لارتفاع خطر الثدي الناتج عن بروجسترون منع الحمل.
  • على مرتفعات الخطر اللواتي يفكرن في دواء لخفض خطر المبيض مناقشة الطبيب لتحديد هل الوقاية الكيميائية (خفض خطر السرطان بالدواء) أفضل خيار لهن.
• الجراحة (لخفض الخطر)
  • استئصال البوقين والمبيضين عملية إزالة قناتي فالوب والمبيضين لعلاج المرض أو الوقاية منه. ويعني «استئصال البوقين والمبيضين لخفض الخطر» (RRSO) إزالة المبيضين وقناتي فالوب السليمة لتقليل خطر الإصابة بالسرطان. وقد أظهرت الأبحاث عنه لدى النساء مرتفعات الخطر ما يلي:
    • طريقة فعالة لخفض خطر المبيض وقناتي فالوب. وحتى بعد إزالتهما يبقى خطر سرطان الصفاق الأولي.
    • قد يقلل خطر الوفاة لدى مرتفعات الخطر.
    • وقد يخفض خطر الثدي لدى بعضهن أيضًا.
    • لا يزيل خطر السرطان بالكامل. فبعد RRSO يبقى خطر سرطان الصفاق الأولي قائمًا، لكنه منخفض جدًا ويختلف باختلاف الطفرة الجينية.
  • استئصال البوقين إزالة قناتي فالوب فقط. وتشير أبحاث ناشئة إلى أنهما قد يكونان مصدر سرطانات مبيض وراثية كثيرة. ودفع ذلك لبحث إمكان إزالتهما قبل انقطاع الطمث وتأخير إزالة المبيضين إلى ما بعده. وتُسجل الدراسات حاليًا مرتفعات الخطر. وإلى أن تكتمل، لا يستطيع الخبراء الجزم بخفضه خطر المبيض لديهن.
  • الجراحة المفتوحة (فتح البطن) شق بأسفل البطن لإزالة المبيضين والبوقين، ولمن يخضعن لاستئصال الرحم، الرحم أيضًا.
  • الجراحة التنظيرية شق صغير لإدخال منظار مرن بكاميرا لرؤية المبيضين والبوقين، وشقوق صغيرة إضافية للأدوات اللازمة لاستئصالهما. ويتعافى الخاضعون لها عادة أسرع ويمكثون بالمستشفى أقل من الجراحة المفتوحة. ويمكن إجراء معظم RRSO بالتنظير.

قد تنطوي الجراحة على مخاطر وآثار جانبية. ومن المهم معرفة أكبر قدر عن خطر المبيض ومناقشة الخبراء لاتخاذ قرار مستنير بشأن أفضل خيار لخفضه.

يعتمد الخيار الذي تختارينه لإدارة خطر سرطان المبيض لديك على عوامل عديدة، ومنها ما يلي:

• العمر
• وجود طفرة جينية وراثية
• تاريخ السرطان الشخصي والعائلي
• عوامل الخطر الأخرى
• التفضيلات الشخصية

جينات مرتبطة بخطر قناة فالوب والمبيض والصفاق الأولي (ارتبطت الطفرات الوراثية التالية بزيادة خطر المبيض):

• ATM
• BRCA1
• BRCA2
• BRIP1
• EPCAM
• MLH1
• MSH2
• PMS2
• RAD51C
• RAD51D
• MSH6
• PALB2
• STK11**

*يلزم مزيد من البحث لتأكيد صلة سرطان المبيض بالطفرة الوراثية في هذا الجين.

**معظم الأورام لدى حاملي هذه الطفرة حميد.

عوامل أخرى مرتبطة بخطر قناة فالوب والمبيض والصفاق الأولي:

نتائج الأبحاث عن أثر العوامل الأخرى في خطر سرطانات قناتي فالوب والمبيض والصفاق الأولي مختلطة. ونحتاج مزيدًا من البحث لمعرفة هل تؤثر هذه العوامل في الخطر لدى حاملي الطفرات الوراثية.

سرطان البنكرياس

فحص البنكرياس لذوي التاريخ العائلي:

• لحاملي طفرة PALB2 ذوي قريب من الدرجة الأولى أو الثانية مصاب بالبنكرياس، يبدأ الفحص عند سن 50 أو أصغر بـ 10 سنوات من سن تشخيص القريب.
• توصي NCCN للحاملين الذين يختارون الفحص بإجرائه بمنشأة خبيرة وتحت ظروف بحث مثالية. وينبغي مناقشة الطبيب قبل الفحص بفوائده ومخاطره وتكاليفه وحدوده المحتملة.
• يُنظر في فحص سنوي بتباين بواسطة MRI / MRCP (تصوير الأقنية الصفراوية والبنكرياسية بالرنين المغناطيسي) و/أو EUS (الموجات فوق الصوتية بالتنظير).
• فكروا في دراسة سريرية تبحث وسائل فحص السرطان أو أدوية لتقليل الخطر.

عوامل تؤثر في خطر سرطان البنكرياس

كل إنسان معرض لسرطان البنكرياس، ويزداد الخطر بالعمر. ويبلغ خطر الإصابة مدى الحياة في عموم السكان نحو 1 بالمئة. أي من كل 100 شخص، سيصاب 1 بسرطان البنكرياس خلال حياته.

الجينات المرتبطة بخطر سرطان البنكرياس (ارتبطت الطفرات الوراثية في الجينات التالية بزيادة خطر سرطان البنكرياس):

• ATM
• BRCA1
• BRCA2
• CDKN2A
• EPCAM*
• MLH1
• MSH2*
• PALB2
• STK11
• TP53

* متلازمة لينش جيناتها MSH2 وMSH6 وEPCAM، الدراسات التي تربطها بالبنكرياس غير حاسمة.

ترتبط الطفرات الوراثية في الجينات التالية بخطر البنكرياس:

• CDKN1
• MEN1
• NF1
• RET
• VHL

أنواع فحص سرطان البنكرياس

• تصوير الأقنية الصفراوية والبنكرياسية بالرنين مع تباين (MRCP) تصوير متخصص يفحص البنكرياس والكبد والمرارة والقناتين الصفراوية والبنكرياسية عن كثب لكشف شذوذ كالسرطان. ويجب صيام أربع ساعات قبله. ويُحقن الغادولينيوم مادة تباين قبل الاختبار لتسهيل كشف الشذوذ.
• الموجات فوق الصوتية بالتنظير (EUS) تمرير أنبوب صغير بمسبار عبر المريء إلى المعدة، ليرى الطبيب البنكرياس عن كثب. ويُجرى تحت التخدير إجراءً خارجيًا.

كيف يكون فحص البنكرياس لحاملي الطفرات الوراثية؟

• توصي NCCN بأن يجري الأشخاص الخاضعون لتحري سرطان البنكرياس الإجراء في منشأة ذات خبرة، وأن يكون مثاليًا جزءًا من دراسة بحثية. وقبل الخضوع للتحري، ينبغي أن يناقشوا مع أطبائهم فوائده المحتملة ومخاطره وتكاليفه والقيود التي تحد منه.
• توصي NCCN لحاملي طفرات الجينات التالية، مع تاريخ عائلي أو دونه، بـ«النظر في فحص البنكرياس» بـ MRCP أو EUS:
  • STK11 (متلازمة بوتز-جيغرز): يُنظر بفحص MRCP أو EUS بدءًا من سن 30-35 أو قبل أبكر سرطان بنكرياس بالعائلة بـ 10 سنوات، كل 1-2 سنة.
  • CDKN2A: يُنظر بالفحص عند سن 40 أو قبل أبكر تشخيص عائلي بـ 10 سنوات.
• إرشادات NCCN، لحاملي طفرة وراثية بأحد الجينات التالية مع تاريخ عائلي للسرطان، توصي بـ«النظر في فحص البنكرياس» بـ MRCP أو EUS بدءًا من سن 50 أو قبل أبكر تشخيص عائلي بـ 10 سنوات:
  • ATM
  • BRCA1
  • BRCA2
  • MLH1
  • MSH2
  • MSH6
  • EPCAM
  • PALB2
  • TP53

NCCN، دون تاريخ عائلي, لحاملي الطفرات المذكورة أعلاه لا توصي حاليًا بفحص البنكرياس.

عوامل أخرى مرتبطة بخطر البنكرياس:

قد تؤثر التغذية والوزن والرياضة والتدخين والكحول والسكري من النوع 2 في خطر البنكرياس لدى عموم السكان.

مخاوف طبية أخرى لحاملي طفرة PALB2 الوراثية

قد يظهر لدى الأطفال الوارثين طفرة PALB2 من الأم والأب مرض طفولي نادر وخطير، فقر دم فانكوني (FA). ولديهم مشكلات دموية وجسدية ونمائية وزيادة خطر سرطانات كالابيضاض واللمفوما. وقد يصابون بسرطان الرأس والعنق والجلد والجهاز الهضمي أو التناسلي أيضًا.

ليُصاب الطفل بفانكوني يجب أن يحمل الوالدان طفرة PALB2. وقد يرغب الزوجان اللذان يحمل أحدهما طفرة PALB2 معروفة في استشارة وراثية لفحص الآخر قبل الإنجاب.

يتاح للوالدين استخدام الإنجاب المساعد والتشخيص الوراثي قبل الانغراس لاختيار أجنة خالية من طفرات PALB2 الوراثية.

ما خيارات علاج السرطان لحاملي طفرات PALB2؟

قد تختلف خيارات علاج المصابين بالسرطان ذوي طفرة PALB2 الوراثية عن خيارات غير الحاملين للطفرة. إن كانت لديك طفرة PALB2 وراثية، وشُخص السرطان، وانطبقت عليك أي حالة مما يلي، فقد ترغب بمناقشة الخيارات الطبية مع طبيبك. ويمكن أيضًا التفكير بالاشتراك بتجربة سريرية تبحث العلاجات الأفضل لأصحاب طفرة PALB2 الوراثية:

• إذا كان لديك سرطان بروستاتا نقيلي
• إذا كان لديكِ سرطان مبيض متقدم
• إذا كنتِ تقررين جراحة سرطان الثدي

مثبطات PARP

مثبطات PARPنوع من العلاج الموجه يعمل بحجب بروتين لإصلاح DNA المتضرر. وطُور أولًا لعلاج السرطان لدى حاملي طفرة BRCA1 أو BRCA2 الوراثية. ومنذ ذلك، الأبحاث والموافقات الإضافية من FDA وسعت الموافقات استخدام مثبطات PARP ليشمل حالات أكثر.

سرطان البروستاتا النقيلي

حصل مثبط PARP المسمى Lynparza (olaparib) على موافقة FDA لعلاج الرجال ذوي طفرة PALB2 أو جين آخر مرتبط بإصلاح DNA معين، مع سرطان بروستاتا نقيلي مقاوم للإخصاء. ويُستخدم للرجال الذين تقدم سرطانهم أثناء enzalutamid (Xtandi) أو abiraterone (Zytiga).

مثبطات PARP لسرطان المبيض وقناة فالوب والصفاق الأولي المتقدم

اعتُمدت مثبطات PARP عدة لعلاج المبيض بمراحل مختلفة. وقد يساعد اختبار مؤشر حيوي ورمي يُعرف بـ HRD (نقص إعادة التركيب المتماثل) حاملات طفرة PALB2 الوراثية مع سرطان المبيض المتقدم لمعرفة إن كن يستفدن من مثبط PARP.

• موضوع ذو صلة: استخدام مثبطات PARP في سرطان المبيض (بالتفصيل)

قرارات جراحة سرطان الثدي

ثانٍ من سرطان الثدي، لخطر تشخيصه المرتفع، قد تختار المشخَّصات بسرطان الثدي ذوات الاختبار الإيجابي لطفرة PALB2 الوراثية استئصال الثديين بدل استئصال الكتلة (جراحة حفظ الثدي) والإشعاع. ويقل احتمال السرطان الثاني لدى حاملات الطفرة الخاضعات للاستئصال.

لم تُجر أبحاث كافية لإثبات فائدة التحري والوقاية من السرطانات الأخرى غير الثدي والمبيض والبنكرياس لدى أصحاب طفرة PALB2. لذلك يوصي الخبراء بإدارة هذه المخاطر وفق التاريخ العائلي. وقد تتوفر دراسات بحثية للتحري والوقاية من السرطان لأصحاب طفرات PALB2.