Что такое мутации BRCA1 и BRCA2? Как управлять риском у носителей?

Каковы функции генов BRCA1 и BRCA2 и их мутации?

Название BRCA1 означает «BReast CAncer 1 (рак молочной железы 1)», а название BRCA2 — «BReast CAncer 2 (рак молочной железы 2)». Расположенные в хромосоме 17 гены BRCA1 и BRCA2 участвуют в росте и делении клеток и восстановлении DNA . В генах BRCA мутациимогут приводить к накоплению неисправленных повреждений DNA в клетках, что повышает вероятность развития у человека определённых видов рака.

Молочной железы и яичников (женских половых желёз) рак — наиболее распространённые заболевания, связанные с изменениями генов BRCA1 и BRCA2, однако мутантные формы генов BRCA могут повышать риск и других видов рака. Например, у мужчин с мутацией BRCA2 выше риск рака предстательной железы .

В целом люди с мутациями BRCA имеют риск:

• заболеть раком в молодом возрасте,
• развития рака в обеих молочных железах или
• развития более одного вида рака в течение жизни.

У людей без личной или семейной истории рака молочной железы либо яичников вероятность носительства мутации BRCA очень мала.

Каков риск наличия наследственной мутации BRCA?

Все люди имеют по две копии генов BRCA1 и BRCA2; передавать мутации этих генов могут и мужчины, и женщины.

Если у одного из ваших родителей мутация BRCA1 или BRCA2, вы можете унаследовать от него мутантный (неработающий) ген BRCA. Вероятность унаследовать неработающий ген BRCA составляет 50 процентов, что повышает риск рака. Вероятность унаследовать работающий ген BRCA также составляет 50 процентов; в этом случае риск рака такой же, как у человека из общей популяции.

Группы населения с повышенным риском рака молочной железы и яичников

Мутации генов BRCA обнаружены у людей по всему миру. Однако эти изменения чаще встречаются в определённых группах, включая восточноевропейских евреев, известных как ашкеназские евреи, а также выходцев из Исландии, Дании и франкоязычной Канады.

• Связанная тема: Почему наследственный рак молочной железы столь част у ашкеназских евреев?

Три мутации BRCA — 185delAG, 6174delT и 5382insC — особенно распространены в ашкеназских еврейских семьях, где один из 40 человек несёт хотя бы одну из этих мутаций.

У женщин с такими мутациями повышен риск рака молочной железы и яичников. Среди еврейских женщин, заболевших раком молочной железы до 41 года, примерно 25 процентов имеют одну из этих мутаций BRCA. У людей ашкеназского происхождения могут быть и другие изменения BRCA, помимо перечисленных, однако они встречаются нечасто.

Каков риск рака яичников у женщин с семейной историей рака молочной железы, но отрицательным тестом BRCA?

В исследовании заболеваемости раком в семьях без мутаций BRCA1 или BRCA2 было рассмотрено 165 семей с тремя или более случаями рака молочной железы в родословной. У женщин этих семей риск рака молочной железы был повышен, а риск рака яичников — нет. Результаты поддерживают гипотезу, что большинство случаев рака яичников, возникающих в одной семье с раком молочной железы, связаны с BRCA1 и BRCA2.

Какие виды рака связаны с мутациями гена BRCA1?

• В среднем у женщин с мутантным геном BRCA1 риск рака молочной железы к 70 годам составляет от 50 до 85 процентов. Риск рака яичников к 85 годам составляет от 40 до 60 процентов.
• У женщины с раком одной молочной железы повышен риск рака другой. У носительниц мутации от 25 до 30 процентов могут заболеть вторым раком молочной железы в течение десяти лет после первого.
• И у мужчин, и у женщин изменения BRCA1 также повышают риск некоторых других видов рака. У людей с мутацией BRCA1 может возникнуть один или несколько видов рака либо рак может никогда не быть диагностирован.

Какие виды рака связаны с мутациями гена BRCA2?

• И мужчины, и женщины с изменением гена BRCA2 имеют повышенный риск рака молочной железы. У женщин риски, связанные с мутацией BRCA2, выглядят примерно такими же, как при мутации BRCA1: риск заболевания к 70 годам составляет от 50 до 85 процентов. Риск рака яичников тоже повышен: в позднем возрасте от 16 до 27 процентов.
• У мужчины с изменением BRCA2 также повышен риск рака молочной железы. Кроме того, мужчины с мутацией BRCA2 имеют более высокий риск рака предстательной железы.
• У мужчин и женщин с изменениями BRCA2 повышен также риск рака поджелудочной железы и меланомы .

СВЯЗАННЫЕ ТЕМЫ

Кому следует проходить генетический тест на наследственный рак молочной железы?

Кому следует проходить генетический тест на наследственный рак яичников?

Варианты (изменения) генов BRCA

DNA состоит из четырёх химических соединений, расположенных в определённом порядке: A (аденин), T (тимин), C (цитозин) и G (гуанин). В генетике их называют «основаниями» (base). Во многих генах последовательность или порядок оснований у людей могут различаться. Такие варианты обычно безвредны, но бывают ситуации, когда отдельное неправильное написание основания или неправильный порядок вызывают болезнь. Мы всё ещё изучаем, какие варианты написания «нормальны» или безвредны.

Если в одном из генов BRCA у вас есть так называемый вариант неопределённого значения (Variant of Uncertain Significance = VUS)*, можно пройти лабораторные тесты, чтобы узнать, меняет ли вариант риск рака. Однако иногда мы не знаем, повышает ли он риск. При наличии варианта на основании семейной истории могут быть даны рекомендации по онкологическому скринингу , а родственники могут пройти тест на этот вариант.

* Вариант неопределённого значения (VUS): Иногда генетический тест выявляет изменение BRCA1 или BRCA2, ранее не связанное с раком и редкое в общей популяции. Такой результат называют «вариантом неопределённого значения», или VUS, поскольку неизвестно, вредно ли это конкретное генетическое изменение.

Генетическое консультирование помогает понять значение VUS в BRCA1 или BRCA2 для риска рака. Пока интерпретация варианта не уточнена, управление риском должно опираться на семейную историю и другие факторы риска. При этом человеку с результатом VUS важно регулярно получать обновлённые сведения от организации, проводившей тест, на случай переклассификации VUS как вредного или вероятно вредного варианта. У организаций различаются правила уведомления об изменении интерпретации VUS. Одни связываются с человеком напрямую, другие возлагают на него обязанность регулярно проверять обновления интерпретации результатов VUS.

• Связанная тема: НАСЛЕДСТВЕННЫЕ мутации — причина из каждых 8 случаев рака 1: нужно ли тестировать всех пациентов?

Генетический тест на наследственный рак молочной железы и яичников

Для выяснения, унаследовал ли человек мутацию BRCA1 или BRCA2, существует ряд генетических тестов .

Если несколько родственников хотят пройти тестирование, лучше начать BRCA-тест с человека, у которого есть или ранее был рак молочной железы либо яичников.

Если обнаружено изменение DNA, остальных родственников можно тестировать только на эту мутацию. Можно также проверять мутации BRCA в сохранённых образцах DNA умерших родственников.

Отрицательные результаты (отсутствие изменения BRCA1 или BRCA2) могут означать следующее:

• Есть мутация BRCA1 или BRCA2, не выявляемая использованным методом. Теста, способного найти все мутации BRCA, нет.
• Рак в семье мог быть вызван наследственной мутацией другого онкологического гена, кроме BRCA. Поэтому сегодня при подозрении на наследственный рак вместо тестирования только BRCA рекомендуются мультигенные панельные тесты .
• Рак молочной железы или яичников в семье мог возникнуть спорадически, случайно. Поскольку рак молочной железы распространён, несколько женщин одной семьи могут заболеть им по причинам, не связанным с наследственностью.
• Иногда человек выбирает тест только на определённую мутацию генов BRCA (например, 185delAG). Если она не найдена, в генах BRCA всё ещё может быть мутация, на которую человек не проверялся.
• Наконец, если человек из семьи с известной мутацией BRCA получил отрицательный результат, у него может не быть этой мутации BRCA. Вероятно, риск связанных с BRCA видов рака у него такой же, как в общей популяции.
• Даже если семейная история указывает на вероятную наследственную предрасположенность к раку, генетические тесты не всегда выявляют все мутации. Раньше они в значительной степени не могли определять отсутствующие или перестроенные участки генов BRCA1 или BRCA2, участвующих в развитии наследственного рака молочной железы и яичников. В последнее время чувствительность генетических тестов значительно улучшилась.

Каковы преимущества генетического теста на мутации BRCA1 и BRCA2?

• Генетический тест может приносить пользу независимо от положительного или отрицательного результата.
• Возможные преимущества истинно отрицательного результата: облегчение относительно будущего риска рака, знание того, что дети не рискуют унаследовать семейную предрасположенность к раку, и возможное отсутствие необходимости в специальных осмотрах, тестах или снижающих риск операциях.
• Положительный результат может позволить людям принимать информированные решения о будущем медицинском обслуживании, включая меры снижения риска рака.

Связанная тема: Психологические последствия скрининга наследственного рака (генетических тестов)

Каковы возможные опасения при генетическом тесте на мутации BRCA1 и BRCA2?

• Прямой медицинский вред генетического теста минимален, но знание положительного или отрицательного результата может отрицательно влиять на эмоции, социальные отношения, финансовое положение и медицинские решения человека.
• Ещё один потенциальный вред — необходимость справляться с неопределённостью неинформативного отрицательного результата или VUS. Поэтому перед генетическим тестированием важно генетическое консультирование.
• Результаты генетических тестов обычно включаются в медицинскую документацию, особенно если тест назначал врач или другой медицинский работник либо с ним обсуждались результаты. Поэтому рассматривающим тестирование следует понимать, что результаты могут стать известны другим людям или организациям с законным доступом к их медицинской документации, например страховым компаниям или работодателям.

Скрининг наследственного рака молочной железы и яичников

Цель скрининга — предотвратить рак или выявить болезнь на ранней стадии и повысить шанс лечения. Женщинам с изменениями BRCA настоятельно рекомендуется регулярно проходить скрининг рака молочной железы. Маммография, МРТ-исследования, УЗИ, осмотры молочных желёз врачом и ежемесячные самоосмотры — существуют различные виды скрининга.

У носителей изменений BRCA среди мужчин повышен риск рака молочной железы . Мужчинам с мутантным BRCA помимо оценки уплотнений молочной железы следует по возможности регулярно проходить осмотры и маммографию.

При семейной истории рака рекомендуем регулярный онкологический скрининг в соответствии с возрастом независимо от прохождения генетического теста.

Снижение риска наследственного рака молочной железы или яичников

Женщины с мутациями BRCA могут рассмотреть лекарства, предотвращающие или задерживающие появление рака и помогающие снижать риск. Например, риск рака молочной железы могут уменьшать тамоксифен и ралоксифен. Однако неясно, снижают ли эти препараты риск рака молочной железы у женщин с изменениями BRCA1 и BRCA2.

Для снижения риска рака яичников можно принимать оральные контрацептивы (противозачаточные таблетки). Однако остаётся неясным, влияют ли они на риск рака молочной железы у носительниц мутации BRCA.

Женщины с мутациями BRCA могут выбрать операцию для снижения риска рака. Например, молочные железы можно удалить для профилактики рака молочной железы, а яичники и маточные трубы — для профилактики рака яичников. Удаление маточных труб и яичников до 50 лет также снижает риск рака молочной железы.

• Связанная тема: Почему Анджелина Джоли удалила обе молочные железы?

Для помощи в раннем выявлении рака могут выполняться и другие операции. Чем раньше удалены яичники, тем сильнее снижается риск и рака молочной железы, и рака яичников. В редких случаях после такой операции может возникнуть рак брюшины , окружающей брюшную стенку. Доказанного способа скрининга риска рака брюшины нет, однако проводятся исследования того, могут ли анализы крови CA-125 после операции выявлять рак брюшины.