جهش BRCA1 و BRCA2 چیست؟ مدیریت خطر برای ناقلان چگونه باید باشد؟

کارکرد و جهش ژن BRCA1 و BRCA2 چیست؟

نام BRCA1 به معنای «BReast CAncer 1 (سرطان پستان 1)» و نام BRCA2 به معنای «BReast CAncer 2 (سرطان پستان 2)» است. ژن‌های BRCA1 و BRCA2 روی کروموزوم 17. قرار دارند و در رشد سلول، تقسیم سلول و DNA از نظر ترمیم آسیب آن نقش دارند. در ژن‌های BRCA، جهش‌هاممکن است باعث انباشته شدن آسیب‌های ترمیم‌نشده DNA در سلول‌ها شوند و احتمال ابتلای فرد به برخی انواع سرطان را افزایش دهند.

پستان و تخمدان (تخمدان زنانه) شایع‌ترین محل‌های سرطان مرتبط با تغییرات ژن BRCA1 و BRCA2 هستند، اما شکل‌های جهش‌یافته ژن‌های BRCA می‌توانند خطر دیگر سرطان‌ها را نیز افزایش دهند. برای مثال، مردان دارای جهش BRCA2 بیشتر در معرض ابتلا به سرطان پروستات هستند.

به‌طور کلی، افراد دارای جهش BRCA در معرض خطر این موارد هستند؛

• ابتلا به سرطان در سن پایین،
• ایجاد سرطان در هر دو پستان یا
• ابتلا به بیش از یک نوع سرطان در طول زندگی.

در افراد بدون سابقه شخصی یا خانوادگی سرطان پستان یا تخمدان، احتمال ناقل بودن جهش BRCA بسیار کم است.

خطر داشتن جهش ارثی BRCA چیست؟

همه انسان‌ها دو نسخه از ژن‌های BRCA1 و BRCA2 دارند و هم مردان و هم زنان می‌توانند جهش‌های این ژن‌ها را منتقل کنند.

اگر یکی از والدینتان جهش BRCA1 یا BRCA2 داشته باشد، احتمال دارد ژن BRCA جهش‌یافته (غیرفعال) را از او به ارث ببرید. احتمال به ارث بردن ژن BRCA غیرفعال 50 درصد است که خطر سرطان شما را افزایش می‌دهد. همچنین احتمال به ارث بردن ژن BRCA فعال نیز 50 درصد است؛ در این صورت خطر سرطان شما با فردی از جمعیت عمومی یکسان خواهد بود.

گروه‌های جمعیتی دارای خطر بالاتر سرطان پستان و تخمدان (تخمدان زنانه)

جهش‌های ژن‌های BRCA در مردم همه نقاط جهان یافت شده‌اند. با این حال، این تغییرات ژنی در بعضی گروه‌ها شایع‌ترند؛ از جمله یهودیان اروپای شرقی معروف به یهودیان اشکنازی و مردم ایسلند، دانمارک و کانادای فرانسوی‌زبان.

• موضوع مرتبط: چرا سرطان پستان ارثی در یهودیان اشکنازی بسیار شایع است؟

سه جهش BRCA به نام‌های 185delAG، 6174delT و 5382insC به‌ویژه در خانواده‌های یهودی اشکنازی شایع‌اند؛ در این گروه، یک نفر از هر 40 نفر دست‌کم یکی از این جهش‌ها را دارد.

زنان دارای این جهش‌ها بیشتر در معرض سرطان پستان و تخمدان هستند. حدود 25 درصد زنان یهودی که تا 41 سالگی سرطان پستان می‌گیرند، یکی از این جهش‌های BRCA را دارند. افراد با تبار یهودی اشکنازی ممکن است تغییرات BRCA دیگری غیر از موارد یادشده داشته باشند، اما این تغییرات چندان شایع نیستند.

خطر سرطان تخمدان در زنان دارای سابقه خانوادگی سرطان پستان و آزمایش BRCA منفی چقدر است؟

در پژوهشی که بروز سرطان را در 165 خانواده با سه مورد یا بیشتر سرطان پستان در شجره‌نامه و بدون جهش BRCA1 یا BRCA2 بررسی کرد، خطر سرطان پستان در زنان این خانواده‌ها بیشتر بود، اما خطر سرطان تخمدان افزایش نیافته بود. یافته‌ها از این فرضیه حمایت می‌کنند که بیشتر سرطان‌های تخمدان همراه با سرطان پستان در یک خانواده، با BRCA1 و BRCA2 ارتباط دارند.

کدام سرطان‌ها با جهش‌های ژن BRCA1 ارتباط دارند؟

• به‌طور میانگین، خطر سرطان پستان تا 70 سالگی در زنان دارای ژن جهش‌یافته BRCA1 بین 50 تا 85 درصد است. خطر سرطان تخمدان تا 85 سالگی بین 40 تا 60 درصد است.
• زنی که در یک پستان سرطان دارد، برای ابتلا در پستان دیگر بیشتر در معرض خطر است. از افراد دارای جهش، 25 تا 30 درصد ممکن است طی ده سال پس از سرطان نخست پستان، سرطان دوم پستان بگیرند.
• تغییرات BRCA1 در مردان و زنان خطر بعضی سرطان‌های دیگر را نیز افزایش می‌دهند. افراد دارای جهش BRCA1 ممکن است به یک یا چند سرطان مبتلا شوند یا هرگز تشخیص سرطان نگیرند.

کدام سرطان‌ها با جهش‌های ژن BRCA2 ارتباط دارند؟

• مردان و زنان دارای تغییر ژن BRCA2 هر دو در معرض خطر بالای سرطان پستان هستند. در زنان، خطرهای مرتبط با جهش BRCA2 تقریباً با جهش BRCA1 یکسان به نظر می‌رسند و خطر ابتلا تا 70 سالگی بین 50 تا 85 درصد است. خطر سرطان تخمدان نیز افزایش دارد و در سن بالا بین 16 تا 27 درصد است.
• مرد دارای تغییر BRCA2 نیز خطر بالاتری برای سرطان پستان دارد. افزون بر این، مردان دارای جهش BRCA2 بیشتر در معرض سرطان پروستات هستند.
• در مردان و زنان دارای تغییرات BRCA2، خطر سرطان لوزالمعده و ملانوما نیز افزایش می‌یابد.

موضوعات مرتبط

چه کسانی باید برای سرطان پستان ارثی آزمایش ژنتیک بدهند؟

چه کسانی باید برای سرطان تخمدان ارثی آزمایش ژنتیک بدهند؟

واریانت‌های (تغییرات) ژن BRCA

DNA از چهار ترکیب شیمیایی به نام A (آدنین)، T (تیمین)، C (سیتوزین) و G (گوانین) تشکیل می‌شود که با ترتیب مشخص کنار هم قرار می‌گیرند و در ژنتیک «باز» نامیده می‌شوند. در بسیاری از ژن‌ها، توالی یا ترتیب بازها میان انسان‌ها متفاوت است. این تغییرات معمولاً بی‌ضررند، اما گاهی اشتباه نوشته شدن یک باز یا قرار گرفتن بازها در ترتیب نادرست می‌تواند بیماری ایجاد کند. هنوز در حال آموختن این هستیم که کدام نوشته‌ها واریانت‌های «طبیعی» یا بی‌ضررند.

اگر در یکی از ژن‌های BRCA چیزی به نام واریانت با اهمیت نامشخص (Variant of Uncertain Significance = VUS)* داشته باشید، می‌توانید آزمایش‌های آزمایشگاهی بدهید تا مشخص شود آیا واریانت خطر سرطان شما را تغییر می‌دهد یا نه. اما گاهی نمی‌توانیم بدانیم آیا واریانت خطرتان را افزایش می‌دهد. اگر واریانت دارید، ممکن است بر اساس سابقه خانوادگی‌تان برای غربالگری سرطان توصیه‌هایی ارائه شود و می‌توانید خویشاوندانتان را نیز برای این واریانت آزمایش کنید.

* واریانت با اهمیت نامشخص (VUS): گاهی آزمایش ژنتیک تغییری در BRCA1 یا BRCA2 پیدا می‌کند که قبلاً با سرطان مرتبط نشده و در جمعیت عمومی نادر است. این نتیجه «واریانت با اهمیت نامشخص» یا VUS نام دارد، زیرا زیان‌آور بودن این تغییر ژنتیکی مشخص معلوم نیست.

مشاوره ژنتیک می‌تواند به فرد کمک کند معنای VUS در BRCA1 یا BRCA2 را از نظر خطر سرطان درک کند. تا روشن شدن تفسیر واریانت، مدیریت خطر باید بر سابقه خانوادگی و دیگر عوامل خطر استوار باشد. همچنین فرد دارای نتیجه VUS باید در صورتی که این واریانت دوباره به‌عنوان تغییری زیان‌آور یا احتمالاً زیان‌آور دسته‌بندی شود، مرتب از ارائه‌دهنده آزمایش اطلاعات تازه دریافت کند. ارائه‌دهندگان سیاست‌های متفاوتی برای اطلاع دادن تغییر تفسیر نتیجه VUS دارند. برخی مستقیماً با فرد آزمایش‌شده تماس می‌گیرند، در حالی که برخی مسئولیت پیگیری منظمِ تازه‌های تفسیر نتیجه VUS را بر عهده خود فرد می‌گذارند.

• موضوع مرتبط: جهش‌های ارثی علت 1 مورد از هر 8 سرطان‌اند – آیا همه بیماران باید آزمایش شوند؟

آزمایش ژنتیک برای سرطان پستان و تخمدان ارثی

برای مشخص کردن اینکه فرد جهش BRCA1 یا BRCA2 را به ارث برده است یا نه، مجموعه‌ای از آزمایش‌های ژنتیک وجود دارد.

اگر چند عضو خانواده مایل به آزمایش باشند، بهتر است آزمایش BRCA از فردی آغاز شود که سرطان پستان یا تخمدان دارد یا قبلاً داشته است.

اگر تغییری در DNA پیدا شود، دیگر اعضای خانواده را می‌توان فقط برای همان جهش آزمایش کرد. بررسی جهش BRCA در نمونه‌های DNA ذخیره‌شده خویشاوندان درگذشته نیز ممکن است.

نتیجه منفی (یعنی پیدا نشدن تغییر BRCA1 یا BRCA2) ممکن است یکی از وضعیت‌های زیر را نشان دهد:

• جهشی در BRCA1 یا BRCA2 وجود دارد که روش آزمایش نمی‌تواند آن را شناسایی کند. هیچ آزمایشی قادر به یافتن همه جهش‌های BRCA نیست.
• ممکن است جهش ارثی ژن سرطانی غیر از BRCA علت سرطان‌های خانواده باشد. به همین دلیل امروزه در صورت شک به سرطان ارثی، به‌جای آزمایش فقط BRCA، آزمایش‌های ژنتیکی چندپنلی توصیه می‌شوند.
• سرطان‌های پستان یا تخمدان خانواده ممکن است پراکنده / تصادفی رخ داده باشند. چون سرطان پستان شایع است، ممکن است چند زن در یک خانواده به دلایل غیرمرتبط با وراثت مبتلا شوند.
• گاهی فرد انتخاب می‌کند فقط جهش مشخصی از ژن‌های BRCA، مانند 185delAG، را آزمایش کند. اگر جهش پیدا نشود، همچنان ممکن است جهشی در ژن‌های BRCA او وجود داشته باشد که برایش آزمایش نشده است.
• در نهایت، اگر فردی با جهش شناخته‌شده BRCA در خانواده آزمایش شود و نتیجه منفی بگیرد، ممکن است آن جهش BRCA را نداشته باشد. احتمالاً خطر سرطان‌های مرتبط با BRCA در او برابر جمعیت عمومی است.
• حتی اگر سابقه خانوادگی احتمال استعداد ارثی سرطان را مطرح کند، آزمایش ژنتیک همیشه همه جهش‌های ژنتیکی را شناسایی نمی‌کند. در گذشته این آزمایش‌ها تا حد زیادی نمی‌توانستند بخش‌های حذف‌شده یا بازآرایی‌شده ژن‌های BRCA1 یا BRCA2 را شناسایی کنند که نقششان در سرطان پستان و تخمدان ارثی شناخته شده است. امروزه حساسیت آزمایش‌های ژنتیک بسیار بهتر شده است.

فواید آزمایش ژنتیک برای جهش BRCA1 و BRCA2 چیست؟

• صرف‌نظر از مثبت یا منفی بودن نتیجه، آزمایش ژنتیک ممکن است فایده داشته باشد.
• فواید احتمالی نتیجه منفی واقعی شامل احساس آسودگی درباره خطر سرطان آینده، دانستن اینکه فرزندان فرد در معرض به ارث بردن استعداد خانوادگی سرطان نیستند و احتمال نیاز نداشتن به معاینه‌ها و آزمایش‌های ویژه یا جراحی کاهنده خطر است.
• نتیجه مثبت ممکن است به افراد امکان تصمیم‌گیری آگاهانه درباره مراقبت سلامت آینده، از جمله اقدام برای کاهش خطر سرطان، بدهد.

موضوع مرتبط: آثار روان‌شناختی غربالگری سرطان ارثی (آزمایش ژنتیک)

نگرانی‌های احتمالی آزمایش ژنتیک برای جهش BRCA1 و BRCA2 چیست؟

• آسیب مستقیم پزشکی آزمایش ژنتیک ناچیز است، اما آگاهی از نتیجه، مثبت یا منفی، ممکن است بر احساسات، روابط اجتماعی، وضعیت مالی و انتخاب‌های پزشکی فرد اثر زیان‌آور داشته باشد.
• کنار آمدن با ابهام نتیجه منفی غیرآگاهی‌بخش یا نتیجه VUS نیز زیان احتمالی دیگری است. به همین دلیل مشاوره ژنتیک پیش از آزمایش مهم است.
• نتیجه آزمایش ژنتیک معمولاً در پرونده پزشکی فرد ثبت می‌شود، به‌ویژه اگر پزشک یا ارائه‌دهنده خدمات سلامت آن را درخواست کرده یا درباره نتایج مشورت شده باشد. بنابراین افرادی که آزمایش ژنتیک را در نظر دارند باید بدانند نتیجه ممکن است برای افراد یا سازمان‌های دارای دسترسی مشروع و قانونی به پرونده پزشکی، مانند بیمه‌گرها یا کارفرمایان، آشکار شود.

غربالگری سرطان پستان و تخمدان ارثی

هدف غربالگری پیشگیری از سرطان یا یافتن زودهنگام بیماری و افزایش شانس درمان است. به زنان دارای تغییرات BRCA به‌شدت توصیه می‌شود منظم برای سرطان پستان غربالگری شوند. ماموگرافی‌ها, بررسی‌های MRG (ام‌آر‌آی)، سونوگرافی، معاینه پستان توسط پزشک و خودآزمایی ماهانه پستان از انواع متعدد غربالگری هستند.

در افراد دارای تغییرات BRCA، مردان نیز خطر بالاتر سرطان پستان دارند. مردان ناقل BRCA جهش‌یافته باید علاوه بر ارزیابی توده‌های پستان، در صورت امکان معاینه منظم و ماموگرافی داشته باشند.

اگر سابقه خانوادگی سرطان دارید، صرف‌نظر از انجام یا عدم انجام آزمایش ژنتیک، غربالگری منظم متناسب با سنتان را توصیه می‌کنیم.

کاهش خطر ابتلای سرطان پستان یا تخمدان ارثی

زنان دارای جهش BRCA ممکن است برای کاهش خطر سرطان، داروهایی در نظر بگیرند که آغاز سرطان را پیشگیری می‌کنند یا به تأخیر می‌اندازند. برای مثال داروهای کاهنده خطر سرطان پستان شامل تاموکسیفن و رالوکسیفن هستند. اما روشن نیست این داروها خطر سرطان پستان را در زنان دارای تغییرات BRCA1 و BRCA2 کاهش دهند.

برای کاهش خطر سرطان تخمدان می‌توان از داروهای ضدبارداری خوراکی (قرص جلوگیری از بارداری) استفاده کرد. با این حال، اثر آن‌ها بر خطر سرطان پستان در ناقلان جهش BRCA همچنان نامشخص است.

زنان دارای جهش BRCA ممکن است برای کاهش خطر سرطان جراحی را انتخاب کنند. برای مثال، برای پیشگیری از سرطان پستان می‌توان پستان‌ها و برای پیشگیری از سرطان تخمدان، تخمدان‌ها و لوله‌های فالوپ را جراحی کرد و برداشت. برداشتن لوله‌های فالوپ و تخمدان‌ها پیش از 50 سالگی خطر سرطان پستان را نیز کاهش می‌دهد.

• موضوع مرتبط: چرا آنجلینا جولی هر دو پستانش را برداشت؟

برای کمک به شناسایی زودهنگام سرطان‌ها می‌توان جراحی‌های دیگری انجام داد. هرچه تخمدان‌ها زودتر برداشته شوند، کاهش خطر سرطان پستان و تخمدان بیشتر است. در موارد نادر، سرطان صفاق که دیواره شکم را احاطه می‌کند ممکن است پس از این نوع جراحی ایجاد شود. راه اثبات‌شده‌ای برای غربالگری خطر سرطان صفاق وجود ندارد، اما پژوهش‌هایی بررسی می‌کنند آیا آزمایش خون CA-125 پس از جراحی می‌تواند سرطان صفاق را شناسایی کند.