اهمیت و ضرورت آزمایش جهش ارثی BRCA برای سرطان پانکراس

پژوهش بالینی که در کنگره 2019 انجمن انکولوژی بالینی آمریکا (ASCO) ارائه و هم‌زمان در NEJM در 2 ژوئن منتشر شد، مطالعه فاز-III موسوم به POLO بود که نتایجی چشمگیر و تغییردهنده عملکرد بالینی برای درمان سرطان پانکراس ارائه کرد.

درمان نگهدارنده با اولاپاریب در درمان سرطان پانکراس

پلی (ADP-ریبوز) پلیمراز, جهش‌های DNAرا ترمیم می‌کند و یکی از سامانه‌های سلولی است که به‌اختصار PARP نامیده می‌شود. برای مهار عملکرد سامانه PARP، داروهایی از دسته مولکول‌های کوچک ساخته شده‌اند؛ از میان آن‌ها اولاپاریب (Lynparza)، نخستین و پرکاربردترین مهارکننده PARP است. اولاپاریب پیش‌تر برای استفاده در سرطان تخمدان و سرطان پستان تأیید FDA را گرفته است... خانواده ژنی BRCA نیز سامانه دیگری برای ترمیم DNA است.

توضیح شکل: ژن‌های BRCA و PARP که اولاپاریب بر آن‌ها اثر می‌گذارد، در ترمیم آسیب‌های DNA نقش دارند. اگر فقط یکی از این ژن‌ها خراب باشد، سلول سرطانی به زندگی ادامه می‌دهد. اما اگر هر دو خراب شوند، سلول سرطانی نمی‌تواند ترمیم DNA را به‌طور مؤثر انجام دهد. پژوهشگران توانسته‌اند در بیماران دارای جهش ژن BRCA ژرم‌لاین (ارثی)، با هدف‌گیری ژن PARP اثر ضدسرطانی به دست آورند.

خلاصه مطالعه POLO

دارای جهش ژرم‌لاین BRCA، متاستاتیک (مرحله 4) در بیماران سرطان پانکراس، مشخص شد درمان نگهدارنده با اولاپاریب در مقایسه با دارونما، پیشرفت سرطان را به‌طور قابل‌توجهی به تأخیر می‌اندازد: میانه بقای بدون پیشرفت 7.4 ماه در برابر 3.8 ماه بود. در سرطان، درمان نگهدارندهاقدامی برای کاهش خطر پیشرفت بیماری است که پس از پایان درمان اصلی انجام می‌شود؛ درمان اصلی در سرطان پانکراس متاستاتیک، شیمی‌درمانی است.

در مطالعه POLO، پس از تکمیل شیمی‌درمانی خط اول مبتنی بر پلاتین، به بیمارانی که سرطانشان پیشرفت نکرده بود اولاپاریب داده شد و پس از 2 سال، در % 22.1 از بیماران دریافت‌کننده اولاپاریب و % 9.6 از افراد درمان‌شده با دارونما، پیشرفت بیماری وجود نداشت. داده‌های بقای کلی هنوز به بلوغ نرسیده‌اند.

یکی از نویسندگان اصلی پژوهش، دکتر Hedy L. Kindler: «POLO در درمان سرطان پانکراس متاستاتیک، نشانگر زیستی محور است و نخستین پژوهش بالینی تصادفی‌شده فاز III برای ایجاد چنین رویکردی محسوب می‌شود؛ این مطالعه در را به دوران تازه درمان شخصی‌سازی‌شده برای این سرطان دشواردرمان می‌گشاید» گفته است.

• در چارچوب مطالعه، برای 3315 بیمار مبتلا به سرطان پانکراس آزمایش ژنتیکی انجام شد و در 247 نفر جهش‌های ژرم‌لاین (ارثی) BRCA یافت شد؛ یعنی از بیماران سرطان پانکراس، %7.4 دارای BRCA مثبت بودند.
• پژوهشگران 154 بیمار را به نسبت 3:2 به‌طور تصادفی به دو گروه تقسیم کردند؛ 92 نفر به گروه اولاپاریب و 62 نفر به گروه دارونما اختصاص یافتند.
• درمان از 4 تا 8 هفته پس از آخرین دوز شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین بیمار آغاز شد.
• میانه مدت درمان برای بیماران دریافت‌کننده اولاپاریب 6 ماه و برای افراد دریافت‌کننده دارونما 3.7 ماه بود.
• میانه سن شرکت‌کنندگان 57 سال بود؛ % 58 از بیماران دریافت‌کننده اولاپاریب مرد بودند؛ شمار برابر زنان و مردان، دارونما دریافت کردند.
• BRCA جهش‌های آن در دو سوم موارد BRCA2 و در بقیه BRCA1 بود.

نتایج مطالعه POLO

• بیماران در آغاز هر 8 هفته یک بار و سپس طی 40 هفته، هر 12 هفته یک بار با روش‌های تصویربرداری انکولوژیک از نظر پیشرفت بیماری ارزیابی شدند.
• در ماه‌های 6، 12، 18 و 24، احتمال نشان دادن پیشرفت بیماری در دریافت‌کنندگان اولاپاریب در مقایسه با بیماران دریافت‌کننده دارونما، دست‌کم دو برابر کمتر بود.
• اولاپاریب خطر پیشرفت بیماری را در مقایسه با دارونما % 47 کاهش داد. • میانه بقای بدون پیشرفت (مدت تحت کنترل نگه داشتن سرطان با درمان) در دریافت‌کنندگان اولاپاریب 7.4 ماه و در دریافت‌کنندگان دارونما 3.8 ماه بود.
• پس از 1 سال، %33.7 از بیماران دریافت‌کننده اولاپاریب در مقایسه با %14.5 دریافت‌کنندگان دارونما، نشانه‌ای از پیشرفت بیماری نداشتند.
• پس از 2 سال، در %22.1 از بیماران دریافت‌کننده اولاپاریب و %9.6 از دریافت‌کنندگان دارونما، پیشرفت بیماری وجود نداشت.
• جدی، عوارض جانبی (درجه 3، 4 یا 5)، در مقایسه با %23 دریافت‌کنندگان دارونما، در %40 بیماران دریافت‌کننده اولاپاریب رخ داد. همچنین % 5.5 از دریافت‌کنندگان اولاپاریب و %1.7 از مصرف‌کنندگان دارونما به دلیل عوارض جانبی درمان را قطع کردند. اولاپاریب به‌خوبی تحمل شد و میان دریافت‌کنندگان اولاپاریب و دارونما از نظر کیفیت زندگی تفاوتی وجود نداشت.

تفسیر

POLO نتایج پژوهش بالینی آن احتمالاً نگاه ما به درمان سرطان پانکراس را تغییر می‌دهد. همچنین در بیماری‌ای مانند سرطان پانکراس پیشرفته، وجود %5-10 جهش ژرم‌لاینِ BRCA وضعیتی نیست که بتوان نادیده گرفت؛ از همین رو در مه 2019، ASCO توصیه کرد آزمایش‌های سرطان ژرم‌لاین/ارثی برای همه بیماران سرطان پانکراس انجام شود. نتایج بلندمدت مطالعه POLO بهتر مشخص خواهد کرد کدام بیماران در سرطان پانکراس از درمان اولاپاریب سود می‌برند.