Bedeutung und Notwendigkeit eines Tests auf erbliche BRCA-Mutationen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Auf dem Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2019 vorgestellt und zeitgleich im NEJM am 2. Juni veröffentlicht, lieferte die klinische Phase-III-Studie POLO bemerkenswerte und praxisverändernde Ergebnisse für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Erhaltungstherapie mit Olaparib bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Poly(ADP-Ribose)-Polymerase, DNA-Mutationenreparierend, ist eines der zellulären Reparatursysteme und wird kurz als PARP bezeichnet. Zur Hemmung des PARP-Systems wurden Medikamente aus der Klasse kleiner Moleküle entwickelt. Davon ist Olaparib (Lynparza) der erste und am häufigsten verwendete PARP-Hemmer. Olaparib wurde zuvor für Eierstockkrebs und Brustkrebs von der FDA zugelassen... Die BRCA-Genfamilie ist ein weiteres DNA-Reparatursystem.

Erläuterung der Abbildung: Die Gene BRCA und PARP, auf die Olaparib wirkt, sind an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt. Ist nur eines davon defekt, lebt die Krebszelle weiter. Sind jedoch beide beeinträchtigt, kann sie ihre DNA nicht wirksam reparieren. Forschenden gelang es, bei Patienten mit einer Keimbahnmutation (erblichen Mutation) im BRCA-Gen durch gezieltes Angreifen des PARP-Gens eine Antikrebswirkung zu erzielen.

Zusammenfassung der POLO-Studie

Bei Patienten mit BRCA-Keimbahnmutation und metastasiertem (4. Stadium) Bauchspeicheldrüsenkrebs verzögerte eine Erhaltungstherapie mit Olaparib gegenüber Placebo das Fortschreiten erheblich: Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 7.4 gegenüber 3.8 Monaten. Eine Erhaltungstherapiebei Krebs ist eine Maßnahme nach Abschluss der Hauptbehandlung – bei metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs der Chemotherapie –, die das Risiko eines Fortschreitens verringert.

In POLO erhielten Patienten ohne Fortschreiten nach Abschluss einer platinbasierten Erstlinienchemotherapie Olaparib. Nach 2 Jahren bestand bei % 22.1 der Olaparibpatienten und % 9.6 der Placebopatienten keine Progression. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht ausgereift.

Eine der Hauptautorinnen, Dr. Hedy L. Kindler, erklärte: „POLO schafft bei der Behandlung von metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs einen Biomarker -orientierten Ansatz als erste randomisierte klinische Phase-III-Studie und öffnet die Tür zu einer neuen Ära personalisierter Behandlung für diesen schwer behandelbaren Krebs.“ Dies waren ihre Worte.

• Im Rahmen der Studie wurden 3315 Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs genetisch getestet; bei 247 wurden BRCA-Keimbahnmutationen (erbliche Mutationen) gefunden. Somit waren unter den Bauchspeicheldrüsenkrebspatienten %7.4 BRCA-positiv .
• Die Forschenden teilten 154 Patienten im Verhältnis 3:2 zufällig in zwei Gruppen ein: 92 erhielten Olaparib und 62 Placebo.
• Die Behandlung begann 4 bis 8 Wochen nach der letzten Dosis einer platinbasierten Chemotherapie.
• Die mediane Behandlungsdauer betrug bei Olaparib 6 Monate und bei Placebo 3.7 Monate.
• Das mediane Alter der Teilnehmenden betrug 57 Jahre; % 58 der Olaparibpatienten waren Männer. Gleich viele Frauen und Männer erhielten Placebo .
• BRCA -Mutationen waren zu zwei Dritteln BRCA2 und im übrigen Teil BRCA1.

Ergebnisse der POLO-Studie

• Die Patienten wurden anfangs alle 8 Wochen, später über 40 Wochen alle 12 Wochen mit onkologischer Bildgebung auf ein Fortschreiten der Erkrankung untersucht.
• In den Monaten 6., 12., 18. und 24. wurde bei Olaparibpatienten gegenüber Placebopatienten eine Wahrscheinlichkeit für Krankheitsprogression beobachtet, die mindestens um den Faktor zwei verringert war.
• Olaparib verringerte das Progressionsrisiko gegenüber Placebo um % 47. • Das mediane progressionsfreie Überleben (Dauer der Krankheitskontrolle unter Behandlung) betrug mit Olaparib 7.4 Monate und mit Placebo 3.8 Monate.
• Nach 1 Jahr zeigten %33.7 der Olaparibpatienten gegenüber %14.5 der Placebopatienten keine Anzeichen einer Progression.
• Nach 2 Jahren bestand bei %22.1 der Olaparibpatienten und %9.6 der Placebopatienten keine Progression.
• Schwere Nebenwirkungen (Grad 3, 4 oder 5) traten unter Placebo bei %23 und unter Olaparib bei %40 auf. Außerdem brachen % 5.5 unter Olaparib und %1.7 unter Placebo die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab. Olaparib wurde gut vertragen; zwischen Olaparib und Placebo bestand kein Unterschied in der Lebensqualität.

Kommentar

POLO lieferte Ergebnisse, die wahrscheinlich unsere Sicht auf die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs verändern. Dass bei einer Erkrankung wie fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs bei %5-10 Keimbahn- BRCA -Mutationen vorliegen, darf zudem nicht übersehen werden. Deshalb empfahl die ASCO im Mai 2019 erbliche beziehungsweise Keimbahn-Krebstests für alle Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs. Die Langzeitergebnisse von POLO werden besser bestimmen, welche Patienten von Olaparib profitieren.