Важность и необходимость теста на наследственные мутации BRCA при раке поджелудочной железы

Представленное на Конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2019 и одновременно опубликованное в NEJM 2 июня исследование фазы III POLO показало заметные результаты, меняющие клиническую практику лечения рака поджелудочной железы.

Поддерживающая терапия олапарибом при раке поджелудочной железы

Поли(ADP-рибоза)-полимераза, мутации ДНКвосстанавливающая одна из клеточных систем, сокращённо PARP называется. Для подавления её работы разработаны низкомолекулярные препараты; среди них олапариб (Lynparza) — первый и наиболее широко применяемый ингибитор PARP. Ранее олапариб получил одобрение FDA при раке яичников и при раке молочной железы для применения... Семейство генов BRCA также является другой системой репарации ДНК.

Пояснение к рисунку: Гены BRCA и PARP, на которые действует олапариб, участвуют в репарации повреждений ДНК. Если нарушен только один, раковая клетка продолжает жить. Но если нарушены оба, она не может эффективно восстанавливать ДНК. У пациентов с герминальной (наследственной) мутацией BRCA исследователи добились противоопухолевого эффекта, воздействуя на ген PARP.

Кратко об исследовании POLO

У пациентов с герминальной мутацией BRCA и метастатическим (4-я стадия) раком поджелудочной железы поддерживающий олапариб значительно задерживал прогрессирование относительно плацебо: медианная выживаемость без прогрессирования составила 7.4 против 3.8 месяца. В онкологии поддерживающая терапия— лечение после завершения основного, которое при метастатическом раке поджелудочной железы является химиотерапией, для снижения риска прогрессирования.

В POLO олапариб назначали пациентам без прогрессирования после завершения первой линии платиносодержащей химиотерапии. Через 2 года прогрессирования не было у % 22.1 получавших олапариб и у % 9.6 получавших плацебо. Данные общей выживаемости ещё незрелые.

Один из ведущих авторов Dr. Hedy L. Kindler: «POLO — при метастатическом раке поджелудочной железы на биомаркер ориентированный подход создающее первое рандомизированное исследование фазы III, открывающее новую эру персонализированного лечения этого трудноизлечимого рака», сказала.

• Генетическое тестирование прошли 3315 пациентов с раком поджелудочной железы; у 247 обнаружены герминальные мутации BRCA, то есть среди этих пациентов %7.4 были BRCA-положительными .
• Исследователи рандомизировали 154 пациентов в соотношении 3:2 на две группы: 92 получали олапариб, 62 — плацебо.
• Лечение начинали через 4–8 недель после последней дозы платиносодержащей химиотерапии.
• Медианная продолжительность лечения составляла 6 месяцев при олапарибе и 3.7 месяца при плацебо.
• Медианный возраст участников 57 лет; % 58 получавших олапариб были мужчинами; равное число женщин и мужчин плацебо получали.
• BRCA мутаций две трети были BRCA2, остальные — BRCA1.

Результаты исследования POLO

• Сначала пациентов оценивали на прогрессирование с помощью онкологической визуализации каждые 8 недель, затем на протяжении 40 недель — каждые 12 недель.
• На 6-м, 12-м, 18-м и 24-м месяцах у получавших олапариб относительно плацебо вероятность прогрессирования была как минимум вдвое ниже Это было установлено.
• Олапариб снизил риск прогрессирования относительно плацебо на % 47. • Медианная выживаемость без прогрессирования (контроль рака на лечении) составляла 7.4 месяца с олапарибом против 3.8 месяца с плацебо.
• Через 1 год признаков прогрессирования не было у %33.7 с олапарибом против %14.5 с плацебо.
• Через 2 года прогрессирования не было у %22.1 с олапарибом и %9.6 с плацебо.
• Серьёзные побочные эффекты (степени 3, 4 или 5) отмечены при плацебо у %23 против %40 при олапарибе. Кроме того, % 5.5 получавших олапариб и %1.7 получавших плацебо прекратили лечение из-за побочных эффектов. Олапариб хорошо переносился; различия качества жизни между ним и плацебо не было.

Комментарий

POLO результаты этого клинического исследования, вероятно, меняют наш взгляд на лечение рака поджелудочной железы. Наличие при распространённом раке герминальных мутаций с частотой %5-10 BRCA нельзя игнорировать. Поэтому в мае 2019 года ASCO рекомендовало всем пациентам с раком поджелудочной железы герминальное/наследственное онкологическое тестирование. Долгосрочные результаты POLO лучше определят пациентов, выигрывающих от олапариба при этом раке.