Mədəaltı vəzi xərçəngində irsi BRCA mutasiyası testinin əhəmiyyəti və zəruriliyi

Amerika Klinik Onkologiya Cəmiyyətinin (ASCO) 2019 Konqresində təqdim edilən və eyni zamanda NEJM jurnalında 2 iyunda dərc olunan faza-III POLO klinik tədqiqatı mədəaltı vəzi xərçənginin müalicəsində diqqətçəkən və klinik praktikanı dəyişən nəticələr təqdim etdi.

Mədəaltı vəzi xərçəngində olapariblə saxlayıcı müalicə

Poli (ADP-riboza) polimeraza, DNA mutasiyalarınıbərpa edən hüceyrə sistemlərindən biridir və qısaca PARP adlandırılır. PARP sistemini əngəlləmək üçün kiçik molekullu dərmanlar hazırlanmışdır. Bunlardan olaparib (Lynparza) PARP inhibitorlarının ilki və ən çox işlədilənidir. Olaparib əvvəllər yumurtalıq və döş xərçəngində istifadə üçün FDA təsdiqi almışdır... BRCA gen ailəsi də başqa DNA təmir sistemidir.

Şəklin izahı: Olaparibin təsir etdiyi BRCA və PARP genləri DNA zədələrinin bərpasında iştirak edir. Yalnız biri pozulubsa, xərçəng hüceyrəsi yaşamağa davam edir. Hər ikisi pozulduqda isə hüceyrə DNA-nı effektiv bərpa edə bilmir. Tədqiqatçılar germline (irsi) BRCA mutasiyalı xəstələrdə PARP genini hədəfləyərək xərçəngə qarşı təsir əldə etmişlər.

POLO tədqiqatının xülasəsi

Germline BRCA mutasiyalı metastatik (4-cü mərhələ) mədəaltı vəzi xərçəngində olapariblə saxlayıcı müalicənin plaseboya nisbətən irəliləməni əhəmiyyətli gecikdirdiyi aşkar edildi: median irəliləməsiz sağqalım 7.4 aya qarşı 3.8 ay idi. Xərçəngdə saxlayıcı müalicə, əsas müalicə bitdikdən sonra – metastatik mədəaltı vəzi xərçəngində bu kimyaterapiyadır – irəliləmə riskini azaldan tətbiqdir.

POLO-da birinci xətt platin əsaslı kimyaterapiyadan sonra xərçəngi irəliləməyənlərə olaparib verildi. 2 il sonra olaparib alanların % 22.1-ində, plasebo alanların % 9.6-sında irəliləmə yox idi. Ümumi sağqalım məlumatları hələ yetkin deyil.

Aparıcı müəlliflərdən Dr. Hedy L. Kindler: «POLO metastatik mədəaltı vəzi xərçəngində biomarker yönümlü yanaşma yaratmaq üçün ilk faza III randomizə klinik tədqiqatdır və müalicəsi çətin bu xərçəng üçün yeni fərdiləşdirilmiş müalicə dövrünün qapısını açır», demişdir.

• Tədqiqatda mədəaltı vəzi xərçəngi olan 3315 nəfərə genetik test aparıldı, 247 nəfərdə germline (irsi) BRCA mutasiyası tapıldı; yəni xəstələrin %7.4-ü BRCA müsbət idi.
• Tədqiqatçılar 154 xəstəni 3:2 nisbətində təsadüfi iki qrupa ayırdı; 92 nəfər olaparib, 62 nəfər plasebo qrupuna təyin edildi.
• Müalicə son platin əsaslı kimyaterapiya dozasından 4 ilə 8 həftə sonra başladı.
• Median müalicə müddəti olaparib alanlarda 6 ay, plasebo alanlarda 3.7 ay idi.
• İştirakçıların median yaşı 57 idi; olaparib alanların % 58-i kişi idi; bərabər sayda qadın və kişi plasebo aldı.
• BRCA mutasiyalarının üçdə ikisi BRCA2, qalanı BRCA1 idi.

POLO tədqiqatının nəticələri

• Xəstələr əvvəl hər 8 həftədən bir, sonra 40 həftə ərzində hər 12 həftədən bir irəliləmə baxımından onkoloji görüntüləmə ilə qiymətləndirildi.
• 6-cı, 12-ci, 18-ci və 24-cü aylarda olaparib alanların plasebo alanlarla müqayisədə xəstəlik proqressiyası (irəliləmə) ehtimalının ən az iki dəfə aşağı olduğu görüldü.
• Olaparib plaseboya nisbətən irəliləmə riskini % 47 azaltdı. • Olaparib alanlarda median proqressiyasız sağqalım (müalicə ilə xərçəngi nəzarətdə saxlama müddəti) 7.4 ay, plaseboda 3.8 ay idi.
• 1 il sonra olaparib alanların %33.7-si, plasebo alanların %14.5-i ilə müqayisədə irəliləmə əlaməti göstərmədi.
• 2 il sonra olaparib alanların %22.1-ində, plasebo alanların %9.6-sında irəliləmə yox idi.
• Ciddi yan təsirlər (dərəcə 3, 4 və ya 5) plasebo alanların %23-ünə qarşı olaparib alanların %40-ında yarandı. Həmçinin olaparib alanların % 5.5-i, plasebo alanların %1.7-si yan təsirlərdən müalicəni dayandırdı. Olaparib yaxşı qəbul edildi və qruplar arasında həyat keyfiyyətində fərq yox idi.

Şərh

POLO klinik tədqiqatının nəticələri mədəaltı vəzi xərçənginin müalicəsinə baxışımızı dəyişə bilər. Həmçinin irəli mərhələdə belə bir xəstəlikdə %5-10 nisbətində germline BRCA mutasiyalarının olması nəzərdən qaçırıla bilməz. Buna görə ASCO may 2019-da bütün mədəaltı vəzi xərçəngi xəstələrinə germline/irsi xərçəng testləri tövsiyə etmişdir. POLO-nun uzunmüddətli nəticələri hansı xəstələrin olaparibdən faydalandığını daha yaxşı müəyyənləşdirəcək.