سرطان پستان سه‌گانه منفی چیست؟ تشخیص و درمان آن چگونه است؟
در این مقاله
سرطان پستان سه‌گانه منفی چیست؟
وقتی در غشای سلول، گیرنده هورمون استروژن (ER)، پروژسترون (PR) و گیرنده عامل رشد اپیدرمی انسان 2 (HER2)، یعنی سه گیرنده وجود نداشته باشد، این سرطان پستان، سرطان پستان سه‌گانه منفی (TNBC، Triple Negative Breast Cancer) نامیده می‌شود.
از انواع دیگر نادرتر و حدود %15 کل سرطان پستان است. اما چون پستان بسیار شایع است افراد بسیاری درگیرند؛ سالانه حدود 2 میلیون زن تشخیص پستان می‌گیرند و سه‌گانه منفی دست‌کم 200 هزار نفر را درگیر می‌کند. به‌ویژه در آفریقایی یا هیسپانیک‌تبار، زنان جوان و دارندگان جهش BRCA1 شایع است. درمان رایج پستان، یعنی هورمون‌درمانیدر این نوع به کار نمی‌رود.
برای فهم سه‌گانه منفی باید درباره دیگر انواع پستان هم بدانیم.
شکل 1: انواع سرطان پستان
تا اوایل دهه 2000 سرطان پستان را تقریباً به حساس و غیرحساس به استروژن تقسیم می‌کردیم، اما امروز بر اساس گیرنده‌های سطح سلول و ویژگی زیستی، 4 نوع اصلیکشف شده است.
- لومینال A: تومور حساس به استروژن (ER مثبت)
- لومینال B: حساسیت ضعیف به استروژن و/یا همزمان، تومور دارای گیرنده Her2 (Her2 مثبت)
- Her2 مثبت: تومور غیرحساس به استروژن با گیرنده Her2
- سه‌گانه منفی: تومور فاقد هورمون استروژن و گیرنده Her2 (سه‌گانه منفی، نوع بازال هم نام دارد)
در 2016، طبق مطالعه منتشرشده در Nature، گیرنده سطحی هورمون پرولاکتین در این بیماران می‌تواند نشانگر مهم افزایش طول عمر و جلوگیری از درمان شدید باشد. این نشانه زیرگروه‌های با ویژگی متفاوت در خود سه‌گانه منفی است.
وضعیت‌های افزاینده احتمال سه‌گانه منفی – عوامل خطر
مطالعات تازه عوامل خطر را بررسی می‌کنند. موارد زیر ممکن است خطر را زیاد کنند:
- چاقی و کم‌تحرکی
چاقی و شاخص توده بدنی بالا خطر سه‌گانه منفی را افزایش می‌دهند. تغذیه ناسالم و فعالیت نداشتن از علت‌ها هستند. - عوامل ارثی
افراد حامل ژن جهش‌یافته منتقل از والدین، مانند BRCA1 و 2، خطر بیشتری دارند. با سابقه بیماری خانواده می‌توان درباره خطر بالاتر نظر داد.
- موضوع مرتبط: جهش ارثی BRCA1 و BRCA2 چیست و مدیریت خطر حاملان چگونه باشد؟ - سن
بر اساس برخی پژوهش‌ها، سن از عوامل اثرگذار بر خطر ابتلا به سرطان پستان سه‌گانه منفی است. مطالعات می‌گویند خطر ابتلا پیش از یائسگی از پس از یائسگی بیشتر است. - نژاد و تبار
برخی مطالعات تفاوت خطر نژادی پیشنهاد می‌کنند. در زنان آفریقایی‌آمریکایی و یهودی اشکنازی بیشتر از معمول است.
سه‌گانه منفی چگونه تشخیص داده می‌شود؟
تشخیص با دیگر پستان‌ها فرق ندارد. این سرطان با ماموگرافی یافت می‌شود. فرد ممکن است مانند انواع دیگر توده بیابد و مراجعه کند. با توده یا رشد، بافت مشکوک باید با بیوپسی برداشته و بررسی شود. گزارش پاتولوژی وجود سلول سرطان را روشن می‌کند. با تشخیص پستان، بافت از نظر استروژن، پروژسترون و Her2 ایمونوهیستوشیمی می‌شود؛ اگر هر سه نشانگر منفی باشند سه‌گانه منفی نام دارد.
- موضوع مرتبط: علائم و درمان سرطان پستان – سفر تشخیص با پرسش‌ها
روش‌ها و پیشرفت‌های درمان سه‌گانه منفی
رویکرد کلی درمان
رویکرد با مرحله فرق دارد. در پیشرفته، شرایط انتخاب و ترتیب شیمی‌درمانی، ایمونوتراپی و هدفمند روشن شده است. در اولیه و موضعی پیشرفته برنامه دقیق‌تر لازم است.
در مراحل اولیه
به دلیل زیست‌شناسی تهاجمی‌تر، حتی در اولیه گرایش بیشتری به درمان سیستمیک پیش و پس از جراحی اصلی وجود دارد.
روش‌های پیش از جراحی برای کوچک کردن تومور، افزایش موفقیت جراحی و حذف میکرومتاستاز نامرئی در تصویربرداری را، درمان نئوادجوانت می‌نامیم. در سه‌گانه منفی از شیمی‌درمانی و ایمونوتراپی استفاده می‌شود.
روش‌های پس از جراحی برای کاهش خطر عود، درمان کمکی نام دارند. بر اساس اندازه، ویژگی و انتشار تومور، با هدف پیشگیری در سه‌گانه منفی شیمی‌درمانی و ایمونوتراپی به‌عنوان کمکی اجرا می‌شوند.
در مرحله پیشرفته
در سه‌گانه منفی پیشرفته از شیمی‌درمانی، ایمونوتراپی و داروی هدفمند استفاده می‌شود.
مهارکننده پلی(ADP-ریبوز) پلیمراز (PARP) گزینه تازه برای پیشرفته با جهش زایای ارثی BRCA1 یا BRCA2 است (تأیید FDA مرتبط را ببینید).
در تومورهای، لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD-L1) مثبت برای سه‌گانه منفی پیشرفته، 2 ایمونوتراپی تأیید FDA هست. حدود %20 تا %40 موارد متاستاتیک عودکرده PD-L1 مثبت‌اند؛ در آنان Atezolizumab (Tecentriq) و Pembrolizumab (Keytruda) با افزودن به شیمی‌درمانی بقای بدون پیشرفت (PFS*) را بهتر کرده‌اند.
داروی هدفمند تازه Sacituzumab Govitecan برای پیشرفته با دست‌کم 2 خط سیستمیک قبلی مناسب است.
برای ارائه روش‌های درمانی بیشتر و مؤثرتر در سرطان پستان سه‌گانه منفی، مجموعه‌ای از مطالعات بالینی در حال انجام است.
اکنون جزئیات درمان:
گزینه درمان بیماران بدون متاستاز
گزینه‌های نئوادجوانت و کمکی سه‌گانه منفی مشابه رویکردهای دیگر سرطان پستان‌اند.
اگر تومور کوچک‌تر از 0,5 cm باشد
شیمی‌درمانی
پیش‌آگهی تومور سه‌گانه منفی و گره‌منفی زیر 0,5 cm معمولاً خوب است؛ بنابراین سود شیمی‌درمانی همراه عوارض چندان محتمل نیست. برای تومور 1 تا 5 mm، میکروتهاجمی یا کوچک‌تر، هم نیاز نیست، اما نباید فایده احتمالی اندک را نادیده گرفت.
شیمی‌درمانی کمکی
در مطالعه سیر طبیعی تومور کوچک سه‌گانه منفی، بیماران با تومور تا 1 cm و بدون شیمی‌درمانی کمکی، بقای بدون عود 5 ساله %75-89 و بدون عود دوردست %95 داشتند. مطالعه دیگر بدون شیمی‌درمانی %90-93 بقای بدون عود پیشنهاد کرد. با نبود داده آینده‌نگر، تصمیم کمکی در تومور کوچک به بیمار و پزشک واگذار شده است.
اگر تومور بزرگ‌تر از 0,5 cm باشد
شیمی‌درمانی
برای تومور بالای 0,5 cm یا Nod+ TNBC بدون توجه به اندازه، شیمی‌درمانی توصیه می‌شود. اما این نوع به دلیل عود بیشتر، مناسب درمان هدفمند مانند غدد درون‌ریز نیست.
شیمی‌درمانی نئوادجوانت یا کمکی
نئوادجوانت در موضعی پیشرفته یا نامناسب برای جراحی حفظ پستان توصیه می‌شود. همچنین در تومور باقیمانده 2-3 cm (T2) و نیازمند کمکی می‌توان آن را در نظر گرفت.
در مطالعه تصادفی فایده کمکی میان زنان پستان گره‌مثبت، گیرنده هورمون (-) نسبت به هورمون + طی 5 سال پس از درمان نتایج مهم‌تری داشت. این بر اهمیت شیمی‌درمانی نئو/کمکی در TNBC نامناسب برای هدفمند تأکید دارد.
همچنین برای سه‌گانه منفی اولیه پرخطر، همراه شیمی‌درمانی نئوادجوانت و سپس پس از جراحی به‌صورت کمکی تک‌دارویی، ایمونوتراپی pembrolizumab در ژوئیه 2021 تأیید FDA گرفت و استاندارد شد.
رژیم‌های ترجیحی
رژیم آنتراسیکلین، آلکیله‌کننده و تاکسان استاندارد TNBC مانده و اخیراً کربوپلاتین افزوده شده است. تاکسان و آنتراسیکلین فعالیت مهم دارند، اما برای آلکیله‌کننده‌ها داده معناداری نیست.
در مطالعه سود تاکسان برای بقای بدون بیماری (HS)، فلورواوراسیل، اپی‌روبیسین و سیکلوفسفامید کمکی (FEC) با FEC سپس پاکلیتاکسل مقایسه شد؛ افزودن پاکلیتاکسل در سال 7. بهبود داد (%74 در برابر %56).
مطالعه دیگر دوستاکسل و سیکلوفسفامید را با رژیم آنتراسیکلین/تاکسان در مدت یکسان سنجید و فایده آنتراسیکلین برای TNBC مطرح شد. اما رژیم بدون آنتراسیکلین برای کم‌خطر، گره‌منفی، تومور زیر 1 cm یا دارای خطر قلبی ممکن است مناسب باشد.
- نقش آنتی‌متابولیت:
برای مرحله 2. یا 3.، نئوادجوانت پاکلیتاکسل سپس دوکسوروبیسین و سیکلوفسفامید (AC-T) یا دوستاکسل و سیکلوفسفامید (TC) استاندارد است. در مطالعه تومور باقیمانده پس از آنها، افزودن کپسیتابین کمکی مفید دانسته شد.
برای مرحله 1.، به‌جای نئوادجوانت استاندارد AC-T یا TC، کمکی مناسب دانسته شد. مطالعه‌ای گفت در بیمار بدون نئوادجوانت، افزودن کپسیتابین یا جمسیتابین آنتی‌متابولیت به کمکی، بقای کلی را بهتر نکرد. مطالعات جمسیتابین کمکی هم منفی بودند.
پس در TNBC بدون نئوادجوانت، کمکی استاندارد بر پایه آنتراسیکلین و/یا تاکسان ترجیح داده می‌شود. - نقش پلاتین‌ها:
پژوهش پرسش استاندارد بودن پلاتین برای مرحله 2. یا 3. نشان داد افزودن به نئوادجوانت پاسخ کامل پاتولوژیک را بهتر می‌کند، اما هنوز بهبود بقای کلی در دریافت‌کنندگان آنتراسیکلین، آلکیله‌کننده و تاکسان ثابت نشده است. - نقش ایمونوتراپی:
بر پایه تأیید FDA حاصل مطالعه پاکلیتاکسل + کربوپلاتین + پمبرولیزوماب، سپس AC + Pembrolizumab پیش از جراحی، برای مرحله 2. و 3. بدون منع ایمونوتراپی و دریافت‌کننده نئوادجوانت، افزودن pembrolizumab و ادامه پس از جراحی توصیه می‌شود. تنها عامل تأییدشده در این وضعیت Pembrolizumab است و پژوهش دیگر عوامل ادامه دارد. - نقش مهارکننده RARP در حامل جهش BRCA:
معمولاً برای دوری از سمیت کپسیتابین، Olaparib ترجیح داده می‌شود. در جراحی‌شده‌های دارای جهش BRCA، گره‌مثبت یا تومور اولیه بالای 2cm، Olaparip کمکی توصیه می‌شود.
پرسش‌های درمان کمکی و نئوادجوانت سه‌گانه منفی
آیا پس از پاسخ کامل پاتولوژیک (pTY) با pembrolizumab و شیمی‌درمانی نئوادجوانت، باید کمکی ادامه یابد؟ گرچه سهم نسبی کمکی و نئوادجوانت را نمی‌دانیم، مستقل از دستیابی به pTY، مانند کارآزمایی ادامه pembrolizumab در کمکی را توصیه می‌کنیم.
آیا کمکی pembrolizumab در نرسیدن به pTY، همراه درمان کمکی دیگر مانند کپسیتابین یا اولاپاریب در جهش زایای BRCA داده شود؟ گرچه داده پاسخ‌دهنده به این پرسش نیست، همزمانی را توصیه می‌کنیم. مطالعات کوچک‌تر نمایه ایمنی قابل قبول کپسیتابین و pembrolizumab و اولاپاریب و pembrolizumab را در تومورهای دیگر پیشنهاد می‌کنند.
آیا افزودن Pembrolizumab در بیمار با رژیم نئوادجوانت متفاوت نیز نتیجه را بهتر می‌کند؟ هنگام افزودن، همان رژیم KEYNOTE-522 را استفاده می‌کنیم. معلوم نیست رژیم خاص برای فایده حیاتی است یا می‌توان کربوپلاتین را بدون لطمه به نتیجه بلندمدت حذف کرد. اما در مرحله 2 تا 3 که به دلیل منع آنتراسیکلین رژیم بدون آن می‌گیرند، اگر منع ایمونوتراپی مانند خودایمنی زمینه‌ای نیست، افزودن pembrolizumab را توصیه می‌کنیم.
بیمار TNBC که نئوادجوانت را بدون pembrolizumab آغاز کرده چگونه مدیریت شود؟ با پذیرش اینکه داده KEYNOTE-522 این وضعیت را بررسی نکرده، طرفدار افزودن هرچه سریع‌تر pembrolizumab به رژیم بیمار هستیم.
آیا کمکی pembrolizumab در کسی که همراه نئوادجوانت نگرفته یا ابتدا جراحی شده استفاده شود؟ به باور ما تعمیم فایده احتمالی افزودن pembrolizumab به بیمارانی که جراحی شده و رژیم شیمی‌درمانی کمکی مشابه رژیم اجراشده در KEYNOTE-522 دریافت می‌کنند، در مرحله‌های 2 و 3 TNBC معقول است.
آیا کربوپلاتین باید استاندارد نئوادجوانت سه‌گانه منفی باشد؟ اثر افزودن کربوپلاتین مدت‌ها بحث شده است. در مطالعه تصادفی مرحله 2 تا 3 با آنتراسیکلین، افزودن آن پاسخ کامل پاتولوژیک را از 46 به 60 درصد رساند، اما بقای پنج‌ساله بدون رویداد یا کلی را بهتر نکرد؛ مطالعه برای بقا طراحی نشده بود. در مطالعه جدا، افزودن pembrolizumab به رژیم کربوپلاتین، بقای بدون رویداد را بهتر کرد (بقای کلی هنوز بالغ نبود). پس رژیم ترجیحی مرحله 2 یا 3 شامل هر دو است.
گزینه درمان بیماران متاستاتیک
در TNBC متاستاتیک، علاوه بر PD-L1 تومور، آزمایش زایای BRCA انجام می‌شود و درمان نخست به نتیجه آنها وابسته است.
شیمی‌درمانی ترکیبی برای بیماری احشایی سریع‌پیش‌رونده می‌تواند مناسب باشد، زیرا احتمال پاسخ بیشتر بر نگرانی اختلال اندام و خطر سمیت بالا می‌چربد. اما داده‌ای برای بهتر بودن بقای کلی نسبت به شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک تک‌دارویی متوالی نیست.
درمان بدون جهش BRCA
درمان تومور PD-L1 منفی
در بیشتر TNBC تک‌گیر، پیشرفته و PD-L1 منفی تک‌دارویی استفاده می‌شود. تحلیل 10 مطالعه پلاتین و غیرپلاتین، مرگ یک‌ساله %46 در پلاتین و %51 در غیرپلاتین داشت؛ سمیت درجه بالاتر هم در پلاتین بیشتر بود.
درمان تومور PD-L1 مثبت
به‌جای شیمی‌درمانی تنها، افزودن مهارکننده نقطه وارسی ایمنی توصیه می‌شود.
برای TNBC با CPS (درصد کل سلول رنگ‌گرفته PD-L1 شامل تومور، لنفوسیت و ماکروفاژ) بالای 10 و بیان PD-L1، ترکیب شیمی‌درمانی و Pembrolizumab تأیید FDA دارد.
Atezolizumab همراه Nabpaclitaxel برای پیشرفته با رنگ‌گیری PD-L1 تأیید FDA گرفته بود، اما با وجود فایده نشان‌داده‌شده بقای کلی و بدون پیشرفت، در مطالعه ادامه‌دار بهبود بقای بدون پیشرفت نبود و تأیید پس گرفته شد.
راهبرد ایمونوتراپی و رویکردهای دیگر همراه سیستمیک یا پرتو توسعه می‌یابد و بهینه‌سازی زیست‌نشانگر پیش‌بینی پاسخ بررسی می‌شود.
درمان دارای جهش BRCA
برای بیشتر TNBC جهش BRCA با سابقه شیمی‌درمانی نئو، کمکی یا متاستاتیک، PARP خوراکی توصیه می‌شود. اما اگر پس از PARP عود کرده یا قبلاً شیمی‌درمانی نگرفته، شیمی‌درمانی توصیه می‌شود.
همچنین در TNBC با PD-L1 مثبت، ترکیب ایمونوتراپی و شیمی‌درمانی می‌تواند جایگزین باشد؛ برای PD-L1 منفی، پلاتین‌ها و تاکسان‌ها هر دو گزینه مناسب شیمی‌درمانی‌اند. انجمن انکولوژی بالینی آمریکا پلاتین را بر تاکسان توصیه کرده است.
پژوهش PARP ادامه دارد؛ مثلاً مطالعه Veliparib با عامل آلکیله‌کننده Temozolomid در جهش BRCA پاسخ کلی و فایده بالینی بیشتر نشان داد.
شکل 2: هدف‌های درمان و مسیرهای پیام‌رسانی مهم در سه‌گانه منفی
پژوهش‌های بالینی در جریان
- در اولیه، ایمونوتراپی مستقل از PD-L1 مفید به نظر می‌رسد (داده I-SPY2، KEYNOTE-522 و IMpassion031) و پرخطرها بیشترین فایده را از افزودن به نئوادجوانت استاندارد می‌برند.
- کارآزمایی فاز 3 در پیشرفته، اثربخشی مهارکننده پروتئین‌کیناز فعال‌شونده با میتوژن 1 (MEK)، AKT سرین/ترئونین کیناز 1 (AKT1) یا فسفواینوزیتید 3-کیناز (PI3K) همراه شیمی‌درمانی و ایمونوتراپی را بررسی می‌کند.
- آنتاگونیست گیرنده آندروژن (AR) در TNBC بیان‌کننده AR بررسی می‌شود. کنسرسیوم پژوهش انتقالی پستان (TBCRC) به‌زودی در پیشرفته AR مثبت، enzalutamide (Xtandi، Astellas) را در برابر انزالوتامید همراه آنتاگونیست گلوکوکورتیکوئید mifepriston و انتخاب شیمی‌درمانی پزشک ارزیابی می‌کند.
- پژوهشگران ایمونوتراپی ترکیبی را در پیشرفته و حتی اولیه بررسی می‌کنند. عوامل تازه پروتئین‌هایی مانند LAG3 (ژن فعال‌سازی لنفوسیت 3)، TIM3 (ایمونوگلوبولین سلول T و پروتئین دارای دامنه موسین 3)، TIGIT (گیرنده ایمنی T با دامنه Ig و ITIM) و TLRs (گیرنده شبه‌تول) را هدف می‌گیرند.
- در TNBC اولیه، بیان گیرنده استروژن بتا (ERβ) با خطر عود بالا و بقای کلی کوتاه مرتبط است. در تا %30 بیان می‌شود و مطالعات درون‌تنی پسرفت تومور ERβ مثبت با استرادیول را نشان داده‌اند. فاز 2 TBCRC 051 اثربخشی استرادیول در پیشرفته بیان‌کننده ERβ (NCT03941730) را می‌سنجد.
- از جمله در KEYNOTE-522 و IMpassion031، افزودن ایمونوتراپی به نئوادجوانت استاندارد پاسخ کامل پاتولوژیک (pCR) را بهتر کرده است.
- بر پایه بیان ژنی 587 TNBC، شش زیرنوع BL1، BL2، IM، M، MSL و LAR شناسایی شد. مرور دیگر مسیر زیستی هر زیرنوع و راهبرد امیدوارکننده درمان را گزارش کرد (شکل 2).
شکل 3: طبقه‌بندی زیرنوع مولکولی سه‌گانه منفی، مسیرهای زیستی مؤثر و درمان امیدوارکننده. (EGFR: گیرنده عامل رشد اپیتلیال، GF: عامل رشد، AR: گیرنده آندروژن)
آینده پژوهش TNBC چیست؟
در 2 سال اخیر، پیشرفت‌های متعدد شامل PARP برای جهش BRCA1 / 2، ایمونوتراپی برای PD-L1 مثبت و sacituzumab govitecan-hziy برای متاستاتیک قبلاً درمان‌شده رخ داده‌اند. با شناخت عوامل مؤثر متاستاتیک، پژوهش آینده بر نقش در سرطان پستان اولیه تمرکز می‌کند.
نیاز به نشانگر پیش‌بینی پاسخ روشن‌تر است. جهش BRCA1 و BRCA2 در پیش‌بینی فایده PARP کمک می‌کند و مطالعات نشانگرهای دیگر را می‌سنجند. دکتر Nadine Tung داده فایده مهار PARP در سرطان پستان متاستاتیک با جهش زایای PALB2 داده‌هایی منتشر کرده که نشان می‌دهند بیماران سرطان پستان متاستاتیک دارای این جهش نیز از مهار PARP سود می‌برند. علاوه بر این، افراد دارای جهش سوماتیک BRCA1 / 2 از مهارکننده PARP اولاپاریب (Lynparza، AstraZeneca) بهره می‌برند.
PD-L1 گرچه فایده ایمونوتراپی متاستاتیک را پیش‌بینی می‌کند، نشانگر بی‌نقصی نیست و پژوهش نشانگر محکم‌تر ادامه دارد.
مشارکت فعال بیمار مهم است. برنامه باید گام‌ها و اقدام در بی‌پاسخی یا شروع انتشار را شامل شود.
موضوع مهم دیگر هنگام درمان، همان‌طور که همیشه می‌گوییم، ورزش کردن و تغذیه سالم فرد است. رژیم غذایی درست و تمرین‌های مناسب به احساس بهتر در طول درمان کمک می‌کنند.
طول عمر و سیر بیماری (پیش‌آگهی) در سرطان پستان سه‌گانه منفی، بر اساس مرحله سرطان هنگام تشخیص، چگونگی پاسخ به درمان و عوامل شخصی دیگر تغییر می‌کند. البته تشخیص سرطان در مرحله اولیه و درمان مؤثر آن میزان بقا را افزایش می‌دهد.
منابع
2. Andres, C.K.& Carey L.A. (2022). ER/PR negative, HER2-negative (triple-negative) breast cancer.Uptodate.
3. Nanda, R. (2020). Novel therapies for triple-negative breast cancer. Clinical Advances in Hematology & Oncology: H&O, 18(12), 799-801.
4. Omarini, C., Guaitoli, G., Pipitone, S., Moscetti, L., Cortesi, L., Cascinu, S., & Piacentini, F. (2018). Neoadjuvant treatments in triple-negative breast cancer patients: where we are now and where we are going. Cancer management and research, 10, 91.
5. Park, J. H., Ahn, J. H., & Kim, S. B. (2018). How shall we treat early triple-negative breast cancer (TNBC): from the current standard to upcoming immuno-molecular strategies. ESMO open, 3, e000357.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.