რა გვერდითი მოვლენები აქვს იმუნოთერაპიის წამლებს და როგორ მკურნალობენ?

კიბოს იმუნოთერაპიაში დიდი ბუმი იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორების შექმნამ გამოიწვია. ეს წამლები ჩვენი დამცავი T უჯრედების კიბოსადმი „სიბრმავეს“ ხსნის და იმუნურ სისტემას კიბოს წინააღმდეგ ააქტიურებს.

აღწერილია ორი კარგად ცნობილი იმუნური საკონტროლო წერტილის კლასი, რომელთათვის შექმნილ წამლებს FDA-ს დამტკიცება აქვს: პირველად აღმოაჩინეს CTLA-4 სისტემა, მეორედ კი PD-1 - PD-L1 სისტემა.

იმუნური საკონტროლო წერტილების CTLA-4 სისტემა

.

იმუნური საკონტროლო წერტილების PD-1 და PD-L1 სისტემა

კიბოს მკურნალობაში იმუნოთერაპიის 8 განსხვავებული ტიპი გამოიყენება, თუმცა დღეს იმუნოთერაპიის ხსენებისას პირველ რიგში იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორები (immune checkpoint inhibitors = ICIs) გვახსენდება.

ამ ინჰიბიტორებმა ამ დრომდე;

• აგრესიული კანის კიბო ავთვისებიან მელანომაში,
• ფილტვის არაწვრილუჯრედოვან კიბოში,
• ჰოჯკინის ლიმფომაში,
• თირკმლის კიბოში,
• შარდის ბუშტისა და საშარდე გზების კიბოში, 
• თავისა და კისრის კიბოებში,
• მერკელის უჯრედულ კარცინომაში, 
• მსხვილი ნაწლავის (კოლონისა და სწორი ნაწლავის) კიბოში, 
• კუჭის კიბოში, 
• ღვიძლის კიბოში, 
• ფილტვის წვრილუჯრედოვან კიბოში, 
• კანის ბრტყელუჯრედოვან კიბოში, 
• ორგანოსგან დამოუკიდებლად სიმსივნის ბიომარკერის მიხედვით და 
• ძუძუს კიბოში (სამმაგად უარყოფითი) FDA დამტკიცება მიიღო.

ქვემოთ ნაჩვენებია იმუნოთერაპიის ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენები ორგანოების მიხედვით:

- დაკავშირებული თემა: იმუნოთერაპია და კიბოს ვაქცინა 

იმუნოთერაპიის გვერდითი მოვლენების ზოგადი თვისებები 

• არასწორია მოსაზრება, რომ იმუნოთერაპიას გვერდითი მოვლენები არ აქვს. ქიმიოთერაპიასთან შედარებით ეს წამლები ნაკლებ გვერდით მოვლენებსიწვევს, თუმცა იმუნური სისტემის ჭარბი აქტივაციით მძიმე მოვლენებიც შეიძლება გამოიწვიოს, მიუხედავად იმისა, რომ უმეტესობა მსუბუქია. 
• გვერდითი მოვლენები ვითარდება, როდესაც კიბოს წინააღმდეგ გააქტიურებული იმუნური სისტემა ორგანიზმის ნორმალურ ნაწილებსაც აზიანებს. 
• ზოგადად anti-CTLA-4 მონოკლონური ანტისხეულების იმუნოთერაპიების (მაგალითად იპილიმუმაბის შემცველი Yervoy) გვერდითი მოვლენების სიხშირე და სიმძიმე anti-PD-1 ან anti-PD-L1 იმუნოთერაპიებზე (მაგალითად Opdivo, Keytruda, İmfinzi, Tecentriq და Bavencio) მეტია. 
• კლინიკურ კვლევებში გვერდითი მოვლენების სიხშირე განსხვავდება. ზოგი კვლევა ნებისმიერი ხარისხის მოვლენის % 90-მდე სიხშირეს აღწერს, ხოლო anti-PD-1/PD-L1 აგენტების ფაზა-3 კვლევაში %30-ზე ნაკლები დაფიქსირდა. 
• კომბინირებულ იმუნოთერაპიაში ერთ აგენტთან (მონოთერაპიასთან) შედარებით გვერდითი მოვლენები უფრო ხშირი და მძიმეა. 
• იმუნოთერაპიის გვერდითი მოვლენები თითქმის ყველა ორგანოთა სისტემას შეიძლება შეეხოს. ყველაზე ხშირად კანს, ნაწლავს, ენდოკრინულ (ჰორმონულ) სისტემასა და ფილტვებს; იშვიათად გულ-სისხლძარღვებს, ძვლის ტვინს, თირკმელს, ნერვულ სისტემასა და თვალს.
• იმუნოთერაპიისას ჩვეულებრივ მსუბუქი (1. და 2. ხარისხის) გვერდითი მოვლენები ჩანს, თუმცა ქიმიოთერაპიისგან განსხვავებით ზოგჯერ წლების განმავლობაში შეიძლება გაგრძელდეს. 
• ყველაზე ხშირია პირის წყლულები (მუკოზიტი), დიარეა, კანის ალერგია და გრიპის მსგავსი ჩივილები (დაღლილობა, ცხელება, შემცივნება, სისუსტე, გულისრევა, ღებინება და გამონაყარი). 
• იმუნოთერაპიის პაციენტები მზეს უნდა მოერიდონ, მზისგან დამცავი კრემი გამოიყენონ და პირდაპირ მზეზე მყოფი უბნები შეძლებისდაგვარად ქუდითა და ტანსაცმლით დაიფარონ. 
• 2016 წელს ჩატარებულ, 471 პაციენტის მომცველ კლინიკურ კვლევაში5 პაციენტი (%1.1) იპილიმუმაბთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენებით გარდაიცვალა: 3 — კოლიტით (2 — ნაწლავის პერფორაციით/გახვრეტით), 1 — მიოკარდიტით (გულის დაზიანება), და 1 — გიიენ–ბარეს სინდრომთან დაკავშირებული მრავალორგანული უკმარისობით. სხვა კვლევებშიც განსაკუთრებით გულისა და ფილტვის მოვლენები სიკვდილით შეიძლება დასრულებულიყო. ამიტომ მკურნალობისას, თუნდაც ძალიან იშვიათად, გულმკერდის ტკივილი, სუნთქვის გაძნელება, ფილტვის ან ფეხის შეშუპება და არარეგულარული გულისცემა იმუნოთერაპიას შეიძლება უკავშირდებოდეს. 
• ამ მრავალფეროვანი მოვლენების მართვა ერთი ექიმის ცოდნასა და უნარებს სცდება. ონკოლოგიის სხვა სფეროების მსგავსად, აქაც საჭიროა მრავალპროფილური გუნდი (მაგალითად რევმატოლოგი, ენდოკრინოლოგი, კარდიოლოგი და დერმატოლოგი).

ქვემოთ მოცემულ გრაფიკზე, PD-1 ინჰიბიტორის, ნივოლუმაბის(სავაჭრო სახელი Opdivo) ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენების დაწყებისა და დასრულების დროები ჩანს:

ქვემოთ მოცემულ გრაფიკზე, PD-1 და anti-PD-L1 ინჰიბიტორებთან დაკავშირებული ყველაზე ხშირი მოვლენების სიხშირეები ჩანს:

თუ მოვლენებს ცალ-ცალკე განვიხილავთ;

გამონაყარი / კანის ალერგიები

ყველაზე ხშირი იმუნოთერაპიის გვერდითი მოვლენაა გამონაყარი ან/და ქავილი. CTLA-4 ინჰიბიტორ იპილიმუმაბით (Yervoy) ნამკურნალებთა დაახლოებით %50 ამას განიცდის. გამონაყარი anti PD-1 (nivolumab-Opdivo და pembrolizumab-Keytruda) მკურნალობისასაც ერთ-ერთი ყველაზე ხშირია, თუმცა მძიმე გამონაყარი ამ აგენტებით საბედნიეროდ იშვიათია. კორტიზონის კრემები შეიძლება პერორალურ ქავილის საწინააღმდეგო ანტიჰისტამინებთან ერთად გამოიყენონ. მძიმე გამონაყარს პერორალური კორტიზონის აბებით უნდა უმკურნალონ.

დიარეა / კოლიტი (ანთებითი მუცლის ტკივილი)

დიარეა იმუნოთერაპიის ხშირი გვერდითი მოვლენაა, თუმცა მძიმე (3. – 4. ხარისხის) დიარეა მხოლოდ %1-2-ია. დიარეისა და კოლიტის ნიშნები ჰგავს ერთმანეთს, მაგრამ განსხვავებებიცაა. კოლიტი მუცლის ტკივილს უკავშირდება და ნაწლავის ანთება რადიოლოგიური ან ენდოსკოპიური მეთოდით ჩანს. დიარეა მარტივად დეფეკაციის გახშირებაა. პირველი ნაბიჯია სხვა მიზეზების, მაგალითად ბაქტერიული ან ვირუსული ინფექციის, გამოვლენა. მათი გამორიცხვის შემდეგ მსუბუქ შემთხვევებში ლოპერამიდის მსგავსი ანტიდიარეული წამლები შეიძლება გამოიყენონ. თუ ნიშნები არ უმჯობესდება ან ძლიერდება, პერორალური ან ინტრავენური კორტიზონია საჭირო. სამწუხაროდ, იმუნოთერაპიით გამოწვეული დიარეის პრევენციის დამტკიცებული მკურნალობა არ არსებობს.

ღვიძლის დაზიანება

იმუნოთერაპიით გამოწვეული ჰეპატიტი (ღვიძლის ანთება) უკავშირდება ღვიძლის დაზიანების მაჩვენებლების AST-ისა და ALT-ის, ზოგჯერ კი სიყვითლის მაჩვენებელ ბილირუბინის მატებას. ბევრ პაციენტში უსიმპტომოა. ღვიძლის ფუნქცია ყოველ შეყვანამდე უნდა შემოწმდეს; მომატებისას ვირუსული ინფექცია და სხვა წამლებთან დაკავშირებული მიზეზები გამოირიცხოს. სხვა იმუნური მოვლენების მსგავსად, თუ სხვა მიზეზი არ ჩანს, რეკომენდებულია კორტიკოსტეროიდების (კორტიზონის) დაუყოვნებლივ დაწყება. იშვიათად AST და ALT კორტიზონზე რეზისტენტულად იმატებს და ყოველ 12 საათში 500 mg mycophenolate mofetil შეიძლება ეფექტიანი იყოს.

ენდოკრინოპათია / ფარისებრის ფუნქციის დარღვევები / ჰორმონული დარღვევები

ზემოთ აღწერილი მოვლენები ხშირად პირდაპირ ჩანს, თუმცა იმუნური საკონტროლო წერტილების ბლოკადის ენდოკრინოპათიისა და ფარისებრის დისფუნქციის ამოცნობა შეიძლება რთული იყოს. სისუსტე, გულისრევა და თავის ტკივილი არასპეციფიკურია, ამიტომ მკურნალებმა სიფრთხილე უნდა გამოიჩინონ. ჰიპოფიზიტი (თავის ტვინის ჰიპოფიზის ანთება) და ჰიპოთირეოზი (ფარისებრის ჰორმონების სიმცირე) ყველაზე ხშირია და CTLA-4 ბლოკადით ნამკურნალებთა %10-მდე გვხვდება. PD-1 ან PDL-1 აგენტებით სიხშირე ნაკლებია, თუმცა მონიტორინგი არ უნდა უგულებელვყოთ.

მიუხედავად მოსაზრებისა, რომ მაღალდოზიანი კორტიკოსტეროიდები ანთებით ენდოკრინოპათიას აბრუნებს, ბევრ პაციენტს ხანგრძლივი ლევოთიროქსინი, ფარისებრის ჰორმონი, ან/და კორტიზონი სჭირდება.

პნევმონიტი / ფილტვის ანთება

პნევმონიტი CTLA-4 და PD-1 ბლოკატორებით ნამკურნალებებში იშვიათი (%10-ზე ნაკლები), მაგრამ პოტენციურად სიცოცხლისთვის საშიში იმუნური მოვლენაა. ზედა სასუნთქი ინფექციის, ახალი ხველის ან ქოშინის მსგავსი ფილტვის ჩივილებისას ყველა პაციენტს გამოსახულებითი კვლევა და მიზეზის დადგენა სჭირდება. საშუალო და მძიმე შემთხვევებში იმუნოსუპრესიამდე ბაქტერიული ინფექციის გამოსარიცხად ბრონქოსკოპია (კამერიანი ხელსაწყოთი სასუნთქი გზების დათვალიერება) უნდა ჩატარდეს. მძიმე შემთხვევები მაღალდოზიან კორტიკოსტეროიდებს მოითხოვს და დამატებით შეიძლება ინფლიქსიმაბის მსგავსი იმუნოსუპრესანტიც იყოს შესაფერისი. პნევმონიტის შემდეგ იმუნოთერაპიის განხილვა არ უნდა მოხდეს.

დასკვნა

იმუნოთერაპიის შორსწასული კიბოს რევოლუციურ მოდელად ჩამოყალიბების პარალელურად მისი გვერდითი მოვლენების უკეთ ამოცნობა აუცილებელია. მსუბუქი (1. და 2. ხარისხის) მოვლენების ადრეული დიაგნოზი და აგრესიული მკურნალობა რეკომენდებულია პაციენტის დასაცავად იმუნური ინჰიბიტორების ეფექტიანობის შემცირების გარეშე. მომავალ კვლევებში როგორც სტეროიდულ (კორტიზონი), ისე არასტეროიდულ წამლებზე ცოდნის შეგროვება აუცილებელია იმუნოთერაპიის ყველაზე ეფექტიანად გამოსაყენებლად.