Welche Nebenwirkungen haben Immuntherapien und wie werden sie behandelt?

Die Immuntherapie erlebte in der Krebsmedizin durch die Entwicklung von Immun-Checkpoint-Hemmern einen Aufschwung. Diese Medikamente heben die Blindheit unserer Abwehrzellen, der T-Zellen, gegenüber Krebs auf und aktivieren das Immunsystem gegen ihn.

Zwei gut bekannte Klassen von Kontrollpunkten des Immunsystems wurden beschrieben, und gegen sie entwickelte Medikamente erhielten die FDA-Zulassung . Zuerst wurde das CTLA-4-System entdeckt, danach das PD-1 - PD-L1-System.

Das CTLA-4-System als Kontrollpunkt des Immunsystems

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Das PD-1- und PD-L1-System als Kontrollpunkte des Immunsystems

In der Krebsbehandlung gibt es 8 verschiedene Immuntherapiearten ; heute denkt man bei Immuntherapie jedoch zuerst an Immun-Checkpoint-Inhibitoren (immune checkpoint inhibitors = ICIs) als Behandlungsklasse.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhielten bisher bei folgenden Erkrankungen eine Zulassung:

• Malignes Melanom, eine aggressive Hautkrebsart,
• nichtkleinzelliger Lungenkrebs,
• Hodgkin-Lymphom,
• Nierenkrebs,
• Blasen- und Harnwegskrebs, 
• Kopf-Hals-Karzinome,
• Merkelzellkarzinom, 
• Dickdarmkrebs (Kolon und Rektum), 
• Magenkrebs, 
• Leberkrebs, 
• kleinzelliger Lungenkrebs, 
• Plattenepithelkarzinom der Haut, 
• organunabhängig anhand des Tumorbiomarkers und 
• Brustkrebs (dreifach negativ) FDA erteilte die Zulassungen.

Die folgende Abbildung zeigt die häufigsten Nebenwirkungen nach betroffenen Organen:

- Verwandtes Thema: Immuntherapie und Krebsimpfung 

Nebenwirkungen der Immuntherapie – allgemeine Merkmale 

• Es stimmt nicht, dass Immuntherapien keine Nebenwirkungen hätten. Im Vergleich mit Chemotherapie verursachen diese Medikamente zwar weniger Nebenwirkungen; eine übermäßige Aktivierung des Immunsystems kann jedoch auch schwere Nebenwirkungen auslösen, obwohl die meisten leicht sind. 
• Nebenwirkungen entstehen, wenn das gegen Krebs aktivierte Immunsystem auch normale Körperbereiche schädigt. 
• Im Allgemeinen sind Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4-Antikörpern wie Yervoy mit dem Wirkstoff Ipilimumab höher als bei Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Immuntherapien wie Opdivo, Keytruda, Imfinzi, Tecentriq und Bavencio. 
• Die Häufigkeit variiert zwischen klinischen Studien. Manche berichten Nebenwirkungen beliebigen Grades bei bis zu % 90; mit Anti-PD-1/PD-L1-Wirkstoffen wurde dagegen in einer Phase-3-Studie eine Häufigkeit unter %30 berichtet. 
• Kombinierte Immuntherapien verursachen häufigere und schwerere Nebenwirkungen als eine Immuntherapie mit nur einem Wirkstoff. 
• Fast alle Organsysteme können betroffen sein. Am häufigsten sind Haut, Darm, endokrines Hormonsystem und Lunge betroffen; seltener Herz-Kreislauf-System, Knochenmark, Nieren, Nervensystem und Augen.
• Während der Behandlung treten gewöhnlich leichte Nebenwirkungen vom Grad 1. und 2. auf. Anders als bei Chemotherapie können sie jedoch mitunter jahrelang anhalten. 
• Am häufigsten sind Mundschleimhautentzündungen (Mukositis), Durchfall, Hautallergien und grippeähnliche Beschwerden (Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Ausschlag). 
• Patienten unter Immuntherapie sollten die Sonne meiden, Sonnenschutzmittel verwenden und direkt besonnte Haut möglichst durch Hut und Kleidung schützen. 
• In einer 2016 durchgeführten Untersuchung mit 471 Patienten, einer klinischen Studie,starben 5 Patienten (%1.1) an Nebenwirkungen, die mit Ipilimumab in Verbindung gebracht wurden: 3 an Kolitis, darunter 2 mit Darmperforation, 1 an Myokarditis (Herzschädigung) und 1 an Multiorganversagen im Zusammenhang mit einem Guillain–Barre-Syndrom. Andere Studien zeigten ebenfalls, dass insbesondere Herz- und Lungennebenwirkungen tödlich verlaufen können. Deshalb sollte während einer Immuntherapie bedacht werden, dass schwere Beschwerden und Befunde wie Brustschmerzen, Atemnot, Lungen- oder Beinödeme und unregelmäßiger Herzschlag trotz ihrer Seltenheit mit der Immuntherapie zusammenhängen können. 
• Die Behandlung dieser vielfältigen Nebenwirkungen geht über Wissen und Fähigkeiten eines einzelnen Arztes hinaus. Wie in vielen Bereichen der Onkologie ist auch hier multidisziplinäre Zusammenarbeit erforderlich, etwa mit Rheumatologie, Endokrinologie, Kardiologie und Dermatologie.

Die folgende Grafik zeigt bei einem PD-1-Hemmer, nämlich Nivolumab(Handelsname Opdivo), die Zeitpunkte von Beginn und Ende der häufigsten Nebenwirkungen:

In der folgenden Grafikwerden bei PD-1- und Anti-PD-L1-Hemmern die Häufigkeiten der häufigsten Auswirkungen dargestellt:

Betrachten wir die Nebenwirkungen einzeln:

Ausschlag / Hautallergien

Die häufigste Nebenwirkung einer Immuntherapie ist Ausschlag und/oder Juckreiz. Unter dem CTLA-4-Hemmer Ipilimumab (Yervoy) erleben ungefähr %50 der Behandelten diese Nebenwirkung. Ausschlag gehört auch zu den häufigsten Nebenwirkungen einer Anti-PD-1-Behandlung mit Nivolumab (Opdivo) und Pembrolizumab (Keytruda); schwere Ausschläge sind dabei glücklicherweise selten. Kortisoncremes können zusammen mit oralen juckreizhemmenden Antihistaminika eingesetzt werden. Schwere Ausschläge müssen mit oralen Kortisontabletten behandelt werden.

Durchfall / Kolitis (entzündliche Bauchschmerzen)

Diarrhö, also Durchfall, ist häufig, doch schwerer Durchfall vom Grad 3. – 4. betrifft nur %1-2. Die Symptome von Durchfall und Kolitis ähneln sich, weisen aber Unterschiede auf. Kolitis ist mit Bauchschmerzen verbunden, und die Darmentzündung lässt sich radiologisch oder endoskopisch nachweisen. Durchfall bedeutet vereinfacht eine erhöhte Stuhlfrequenz. Der erste Behandlungsschritt sollte immer die Klärung anderer Ursachen sein, etwa bakterieller oder viraler Infektionen. Sind diese ausgeschlossen, können bei leichten Fällen Durchfallmittel wie Loperamid eingesetzt werden. Bessern sich die Symptome nicht oder werden sie stärker, sollte Kortison oral oder intravenös gegeben werden. Leider gibt es keine Behandlung, die nachweislich immuntherapiebedingten Durchfall verhindert.

Leberschädigung

Immuntherapiebedingte Hepatitis, also Leberentzündung, ist mit erhöhten AST- und ALT-Werten als Zeichen einer Leberschädigung und manchmal erhöhtem Bilirubin als Gelbsuchtzeichen verbunden. Viele Betroffene haben keine Symptome. Vor jeder Immuntherapiegabe sollten die Leberwerte kontrolliert werden. Bei erhöhten Werten müssen virale Infektionen und andere Medikamente als Hepatitisursachen ausgeschlossen werden. Wie bei anderen immunbedingten Nebenwirkungen wird bei fehlender anderer Ursache eine sofortige Behandlung mit Kortikosteroiden empfohlen. Selten sind erhöhte AST- und ALT-Werte gegenüber Kortison resistent; dann kann alle 12 Stunden Mycophenolatmofetil in einer Dosis von 500 mg wirksam sein.

Endokrinopathien / Schilddrüsenfunktionsstörungen / hormonelle Störungen

Die genannten Nebenwirkungen lassen sich meist unmittelbar erkennen; die Diagnose einer Endokrinopathie oder Schilddrüsenstörung durch Checkpoint-Blockade kann schwieriger sein. Unspezifische Beschwerden wie Schwäche, Übelkeit oder Kopfschmerzen sind möglich, weshalb Behandelnde aufmerksam sein müssen. Hypophysitis, eine Entzündung der Hirnanhangsdrüse, und Hypothyreose mit zu wenigen Schilddrüsenhormonen gehören zu den häufigsten Endokrinopathien. Unter CTLA-4-Blockade betreffen sie bis zu %10 der Patienten. Unter PD-1- oder PDL-1-Wirkstoffen sind sie seltener, dennoch darf die entsprechende Überwachung nicht vernachlässigt werden.

Obwohl angenommen wird, dass hoch dosierte Kortikosteroide entzündungsbedingte Endokrinopathien rückgängig machen, benötigen viele Betroffene langfristig das Schilddrüsenhormon Levothyroxin und/oder Kortison.

Pneumonitis / Lungenentzündung

Pneumonitis ist unter CTLA-4- und PD-1-blockierenden Wirkstoffen selten, bei weniger als %10, aber potenziell lebensbedrohlich. Jeder Patient mit lungenbezogenen Beschwerden wie Infektion der oberen Atemwege, neuem Husten oder Atemnot sollte bildgebend untersucht und die Ursache geklärt werden. Bei allen mittelschweren bis schweren Fällen sollte vor Beginn einer Immunsuppression durch Bronchoskopie, die Untersuchung der Atemwege mit einem Kamerainstrument, eine bakterielle Infektion ausgeschlossen werden. Schwere Fälle erfordern hoch dosierte Kortikosteroide; zusätzlich können immunsuppressive Medikamente wie Infliximab geeignet sein. Nach Pneumonitis sollte eine Immuntherapie nicht in Betracht gezogen werden.

Fazit

Mit der Entwicklung der Immuntherapie zu einem revolutionären Behandlungsmodell für fortgeschrittene Krebsarten müssen ihre Nebenwirkungen besser erkannt werden. Früherkennung und konsequente Behandlung leichter immunbedingter Nebenwirkungen vom Grad 1. und 2. werden empfohlen, um Schäden zu vermeiden, ohne die Wirksamkeit der Checkpoint-Hemmer zu beeinträchtigen. Weitere Studien zu steroidalen und nichtsteroidalen Medikamenten sind notwendig geworden, um Immuntherapien möglichst wirksam einzusetzen.