Was ist Mikrosatelliteninstabilität? Was bedeutet DNA-Mismatch-Reparatur?

Mikrosatelliteninstabilität, DNA-Mismatch-Reparaturmangel (DNA mistmach repair deficiency) und genomische Instabilitätsind eng verbundene und manchmal synonym verwendete Begriffe.

Genomische Instabilität entsteht, wenn DNA-Fehlpaarungen nicht ausreichend repariert werden. Warum treten Fehlpaarungen in DNA auf, und warum lassen sie sich manchmal nicht reparieren?

Unser Körper besitzt etwa 30 Billionen Zellen. Schätzungsweise vermehrt sich täglich von jeweils 300 Zellen eine durch mitotische Teilung . Ebenso viele sterben programmiert ab (Apoptose). Unser Körper produziert täglich 100 Milliarden neue Zellen und ist wesentlich komplexer als die komplexeste Fabrik der Welt. Der unbestritten kritischste Moment bei der Entstehung einer neuen Zelle ist das Kopieren der DNA. Bei der Kopie unserer aus 3 Milliarden geordneten Nukleotiden bestehenden DNA, auch Code des Lebens genannt, können sehr selten Fehler (Mutationen) auftreten. Selbst wenn bei der Zellteilung Mutationen nur mit einer Wahrscheinlichkeit von eins zu einer Million auftreten – erinnern wir uns an täglich 100 Milliarden Teilungen –, bedeutet dies täglich 100 Tausend Mutationen. Meist werden sie durch sorgfältige DNA-Reparatursysteme behoben. Wenn DNA-Schäden nicht repariert werden und sich diese Fehler ansammeln, wird die Krebsentstehung ausgelöst.

Das DNA-Mismatch-Reparatursystem, ist einer der Mechanismen, mit denen die Zelle DNA-Schäden behebt, und wird medizinisch DNA mistmach repair genannt. Mutieren die Gene, die dieses DNA-Reparatursystem codieren, entsteht ein DNA-Mismatch-Reparaturmangel und als Mikrosatelliten bezeichnete fehlgepaarte DNA-Sequenzen sammeln sich an. Das Ergebnis ist genomische Instabilität.

Durch DNA-Mismatch-Reparaturmangel entstehen DNA mistmach repair deficient (dMMR) beziehungsweise mikrosatelliteninstabilitätshohe (MSI-H) Tumoren.

Entstehung von Mikrosatelliten: DNA wird kopiert, indem jedem Nukleotid das passende Gegenstück gegenübergestellt wird (etwa Thymin (T) gegenüber Adenin (A); Guanin (G) gegenüber Cytosin (C)). Beim Kopieren einer DNA mit 3 Milliarden Nukleotidpaarungen können Fehler wie Fehlpaarungen auftreten. Normalerweise erkennen und reparieren DNA-Mismatch-Reparaturenzyme diese. Mutieren jedoch die codierenden Gene dieser Enzyme, können Fehlpaarungen nicht repariert werden. Fehlerhafte DNA-Sequenzen namens Mikrosatelliten sammeln sich an und erzeugen genomische Instabilität.

Dieser Zustand wurde bei kolorektalen (Dickdarm-)Karzinomenausführlich untersucht. Etwa % 4 aller Kolonkarzinome sind Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H). Ihre Erkennung ist sehr wichtig, da sie auf Immuntherapeutika gut ansprechen. Damit ist Mikrosatelliteninstabilität ein wertvoller, erst seit Kurzem in der Krebsmedizin verwendeter Biomarker.

Eine Studie mit etwa 7000 Patienten mit kolorektalem Krebs fand bei MSI-H-Tumoren einen günstigeren Krankheitsverlauf (Prognose). Der Grund ist unklar, möglicherweise erkennt das Immunsystem solche Tumoren wegen der angesammelten genetischen Fehler besser. Tatsächlich fanden sich in MSI-hohem Tumorgewebe mehr Lymphozyten, grundlegende Immunzellen.

Welche Eigenschaften haben MSI-hohe Kolontumoren?

• Häufiger im rechten Kolon gelegen
• Geringe Differenzierung (poorly differentiated)
• Hoher Muzinogengehalt
• Mehr in den Tumor eindringende Immunzellen ((tumor infiltrating lymphocytes = TIL)
• Metastasierung: geringere Neigung dazu
• MSI-hohe Tumoren sprechen schlechter auf Chemotherapie an als klassische Kolontumoren. Auf neuartige Immuntherapien (Immuncheckpoint-Inhibitoren, beispielsweise PD-1- und PD-L1-blockierende Medikamente) sprechen sie dagegen besser an.

Wie wird MSI nachgewiesen?

Der MSI-Test beruht auf dem Nachweis bestimmter Nukleotidsequenzen. Dafür wird PZR (Polymerase-Kettenreaktion) verwendet. Besonders bei Kolonkrebs im 4. Stadium wird ein MSI-Test empfohlen, um den Krankheitsverlauf vorherzusagen und Patienten auszuwählen, bei denen Immuntherapie wirken wird.

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