ناپایداری میکروستلایت چیست؟ ترمیم جفت‌شدگی نادرست DNA به چه معناست؟

ناپایداری میکروستلایت، نقص ترمیم جفت‌شدگی نادرست DNA (DNA mistmach repair deficiency) و ناپایداری ژنومی، اصطلاحاتی با ارتباط نزدیک هستند که گاهی به‌جای یکدیگر استفاده می‌شوند.

علت ایجاد ناپایداری ژنومی، ترمیم ناکافی جفت‌شدگی‌های نادرست DNA است. اما چرا در DNA جفت‌شدگی نادرست رخ می‌دهد و چرا گاهی ترمیم نمی‌شود؟

بدن ما حدود 30 تریلیون سلول دارد و برآورد می‌شود هر روز یک سلول از هر 300 سلول ما با تقسیم میتوز تکثیر شود. به همین تعداد نیز به شکل برنامه‌ریزی‌شده می‌میرند (آپوپتوز). بدن ما که روزانه 100 میلیارد سلول جدید تولید می‌کند، ساختاری بسیار پیچیده‌تر از پیچیده‌ترین کارخانه جهان دارد. بی‌تردید حساس‌ترین لحظه ایجاد یک سلول جدید، کپی شدن DNAاست. هنگام کپی شدن DNA ما که کد حیات نیز نامیده می‌شود و از توالی 3 میلیارد نوکلئوتید تشکیل شده است، هرچند بسیار نادر، ممکن است خطاهایی (جهش) رخ دهند. اگر هنگام تقسیم سلولی، جهش‌ها حتی با احتمال یک در میلیون رخ دهند - با یادآوری 100 میلیارد تقسیم در روز - این به معنای 100 هزار جهش در روز است. این جهش‌ها بیشتر توسط دستگاه‌های دقیق ترمیم DNA اصلاح می‌شوند. هنگامی که آسیب‌های DNA ترمیم نمی‌شوند و این خطاها تجمع می‌یابند، ایجاد سرطان تحریک می‌شود.

دستگاه ترمیم جفت‌شدگی نادرست DNA، یکی از سازوکارهایی است که سلول برای ترمیم آسیب‌های DNA استفاده می‌کند و در اصطلاح پزشکی DNA mistmach repair نامیده می‌شود. هنگامی که در ژن‌های کدکننده این دستگاه ترمیم DNA جهش وجود داشته باشد، نقص ترمیم جفت‌شدگی نادرست DNA ایجاد می‌شود و میکروستلایت تجمع می‌یابند؛ این‌ها توالی‌های DNA با جفت‌شدگی نادرست هستند. نتیجه، ناپایداری ژنومی است.

در نتیجه نقص ترمیم جفت‌شدگی نادرست DNA، تومورهای DNA mistmach repair deficient (dMMR) یا با ناپایداری میکروستلایت بالا (MSI-H) ایجاد می‌شوند.

تشکیل میکروستلایت: DNA با قرار دادن نوکلئوتید جفت در برابر هر نوکلئوتید (مثلاً تیمین (T) در برابر آدنین (A)؛ گوانین (G) در برابر سیتوزین (C)) کپی می‌شود. در یک کپی‌برداری DNA که طی آن 3 میلیارد نوکلئوتید جفت می‌شوند، ممکن است خطاهایی (مانند جفت‌شدگی نادرست) رخ دهند. این خطاها معمولاً توسط آنزیم‌های ترمیم جفت‌شدگی نادرست DNA شناسایی و اصلاح می‌شوند. اما هنگامی که ژن‌های کدکننده آنزیم‌های ترمیم جفت‌شدگی نادرست جهش داشته باشند، جفت‌شدگی‌های نادرست ترمیم نمی‌شوند و توالی‌های معیوب DNA به نام میکروستلایت تجمع یافته و ناپایداری ژنومی ایجاد می‌کنند.

این وضعیت در سرطان‌های کولورکتال (روده بزرگ)به‌تفصیل بررسی شده است. حدود % 4 تمام سرطان‌های کولون را تومورهای دارای ناپایداری میکروستلایت بالا (MSI-H) تشکیل می‌دهند. شناسایی تومورهای MSI-H، زیرا این تومورها به داروهای ایمنی‌درمانی به‌خوبی پاسخ می‌دهند، بسیار مهم است. به این ترتیب، ناپایداری میکروستلایت در پزشکی سرطان، یک نشانگر ارزشمند است که استفاده از آن به‌تازگی آغاز شده است، یعنی یک نشانگر زیستیاست.

بر اساس مطالعه‌ای با حدود 7000 بیمار مبتلا به سرطان کولورکتال، مشاهده شد سیر بیماری (پیش‌آگهی) در بیماران دارای تومور MSI-H بهتر است. اگرچه دلیل آن روشن نیست، احتمالاً علت می‌تواند این باشد که تومورهای MSI-H به دلیل تجمع خطاهای ژنتیکی، بهتر توسط دستگاه ایمنی شناخته می‌شوند. چنان‌که در بافت تومورهای MSI بالا، لنفوسیت‌ها که از سلول‌های اصلی دستگاه ایمنی هستند با تراکم بیشتری یافت شدند.

ویژگی‌های تومورهای کولون با MSI بالا چیست؟

• قرارگیری شایع‌تر در کولون راست
• تمایز کم (poorly differentiated)
• محتوای زیاد موسینوژن
• بیشتر بودن سلول‌های ایمنی نفوذکننده به تومور ((tumor infiltrating lymphocytes = TIL)
• متاستاز تمایل کمتری به ایجاد آن دارند
• تومورهای MSI بالا نسبت به تومورهای کلاسیک کولون، پاسخ کمتری به شیمی‌درمانی دارند. با این حال، به ایمنی‌درمانی‌های نسل جدید (مهارکننده‌های نقاط وارسی دستگاه ایمنی، مانند داروهای مسدودکننده PD-1 و PD-L1) بهتر پاسخ می‌دهند.

MSI چگونه شناسایی می‌شود؟

آزمایش MSI بر اصل شناسایی توالی‌های مشخص نوکلئوتیدی استوار است. برای این کار از PZR (واکنش زنجیره‌ای پلیمراز) استفاده می‌شود. به‌ویژه در بیماران مبتلا به سرطان کولون مرحله 4.، آزمایش MSI هم برای پیش‌بینی سیر بیماری و هم برای انتخاب بیمارانی که ایمنی‌درمانی در آنان مؤثر خواهد بود توصیه می‌شود.

موضوعات مرتبط

پژوهش‌هایی که جایزه نوبل را برای Aziz Sancar به همراه آوردند: ترمیم مکانیکی DNA

پژوهشی که با عنوان کشف Aziz Sancar برای ترک سیگار بازتاب یافت، واقعاً چه می‌گوید؟

رابطه سندرم Lynch و ناپایداری میکروستلایت