ناپایداری ژنومی (microsatellite instability) چیست؟ چه ارتباطی با سندرم لینچ دارد؟

در بدن ما حدود 30 تریلیون سلول وجود دارد و هر روز میلیون‌ها سلول می‌میرند و میلیون‌ها سلول نیز با نسخه‌برداری از سلول‌های دیگر تولید می‌شوند. از این نظر، بدن ما ساختاری بسیار پیچیده‌تر از پیچیده‌ترین کارخانه جهان دارد. به‌طوری که در هر ثانیه حدود 2300 سلول جدید تولید می‌شود. بی‌تردید حساس‌ترین لحظه ایجاد سلول جدید، DNAو نسخه‌برداری از آن است. رمز زندگی نام دیگر DNA ماست که از توالی 3 میلیارد نوکلئوتید تشکیل شده است. هنگام نسخه‌برداری از آن ممکن است خطاهایی رخ دهد و این خطاها اغلب توسط سازوکارهای دقیق ترمیم می‌شوند. در سندرم لینچ که موضوع این نوشته است، ژن‌های مسئول ترمیم DNA معیوب هستند و در نتیجه، ناپایداری ژنومی (ناپایداری ریزماهواره‌ای = MSI) ایجاد می‌شود.

MSI تشکیل توالی‌های تکراری و نادرست نوکلئوتیدی در نتیجه نقص ترمیم DNA است

تشکیل ریزماهواره:

DNA با قرار دادن نوکلئوتید مکمل در برابر هر نوکلئوتید (مانند تیمین (T) در برابر آدنین (A)؛ گوانین (G) در برابر سیتوزین (C)) نسخه‌برداری می‌شود. در نسخه‌برداری DNA با جفت شدن 3 میلیارد نوکلئوتید، ممکن است خطاهایی (مانند جفت‌شدن نادرست) رخ دهد. معمولاً ژن‌های ترمیم DNA آنها را پیدا و ترمیم می‌کنند. اما در برخی وضعیت‌ها مانند سندرم لینچ، جفت‌شدن‌های نادرست ترمیم نمی‌شوند و این وضعیت «نقص mismatch repair =MMR» نامیده می‌شود. این توالی‌های DNA جفت‌نشده که «ریزماهواره» نامیده می‌شوند، تکرار و انباشته شده و ناپایداری ژنومی ایجاد می‌کنند.

MSI به 3 شکل بالا، پایین و پایدار طبقه‌بندی می‌شود. اگرچه در سرطان‌های دیگر (مانند رحم، معده، تخمدان، کبد، مغز و پوست) نیز با درجات متفاوت دیده می‌شود، در %90 بیماران سرطان کولون دارای سندرم لینچ (LS)، MSI درجه بالا وجود دارد. علت میزان بالای MSI، اختلال در بیش از 2 ژن ترمیم DNA است.

بر اساس پژوهشی شامل حدود 7000 بیمار سرطان کولون، در بیماران دارای MSI درجه بالا، سیر بیماری (پیش‌آگهی) بهتر بود. اگرچه علت روشن نیست، ممکن است تومورهای MSI بالا به دلیل انباشت خطاهای ژنتیکی و تمایز کم (شباهت کم به سلول طبیعی بالغ)، بهتر توسط سیستم ایمنی شناسایی شوند. چنان‌که در بافت تومورهای MSI بالا، لنفوسیت‌ها که از سلول‌های اصلی سیستم ایمنی هستند، به مقدار بیشتری یافت شدند (tumor infiltrating lymphocytes = TIL).

ویژگی‌های تومورهای کولون با MSI بالا چیست؟

• کولون راستمحل استقرار شایع‌تر آنهاست
• تمایز کم (تمایزنیافته به‌خوبی)
• مقدار زیاد موسینوژن داشتن
• سلول‌های ایمنی نفوذکننده به تومور (TIL) به تعداد بیشتر
• تمایل کمتر به انتشار / متاستاز دادن
• تومورهای MSI بالا در مقایسه با تومورهای معمول کولون، کمتر به شیمی‌درمانی پاسخ می‌دهند. با این حال، به نسل جدید ایمنی‌درمانی‌ها (مهارکننده‌های نقاط وارسی سیستم ایمنی، مانند داروهای مسدودکننده PD-1) بهتر پاسخ می‌دهند.

MSI چگونه شناسایی می‌شود؟

آزمایش MSI بر اصل شناسایی توالی‌های نوکلئوتیدی مشخص استوار است. برای این کار از PCR (واکنش زنجیره‌ای پلیمراز) استفاده می‌شود. در افراد مشکوک به LS، آزمایش MSI هم برای تأیید تشخیص، هم پیش‌بینی سیر بیماری و هم انتخاب درمان توصیه می‌شود.