Ce este instabilitatea genomică (microsatellite instability)? Care este relația sa cu sindromul Lynch?

În corpul nostru există aproximativ 30 de trilioane de celule și, în fiecare zi, în timp ce milioane de celule mor, alte milioane sunt produse prin copierea celorlalte celule. Astfel, corpul nostru are o structură mult mai complexă decât cea mai complexă fabrică din lume. Aproximativ 2300 de celule noi sunt produse în fiecare secundă. Momentul incontestabil cel mai critic al formării unei celule noi este copierea ADN-ului celular. Codul vieții este o altă denumire a ADN-ului nostru, alcătuit prin ordonarea a 3 miliarde de nucleotide; în timpul copierii sale pot apărea erori, iar acestea sunt de cele mai multe ori reparate prin mecanisme minuțioase. În sindromul Lynch, subiectul articolului nostru, genele responsabile de repararea ADN-ului sunt defecte și, ca rezultat, apare instabilitatea genomică (microsatellite instability = MSI) în celule.

MSI este formarea unor secvențe de nucleotide greșite, repetitive, ca urmare a deficitului de reparare a ADN-ului

Formarea microsateliților:

ADN-ul este copiat prin plasarea în dreptul fiecărei nucleotide a nucleotidei complementare (de exemplu, timină [T] în dreptul adeninei [A]; guanină [G] în dreptul citozinei [C]). În copierea unui ADN în care se împerechează 3 miliarde de nucleotide pot exista anumite erori (de exemplu, împerecheri greșite). În mod normal, acestea sunt găsite și reparate de genele de reparare a ADN-ului. Însă în anumite situații, precum sindromul Lynch, împerecherile greșite nu pot fi reparate, iar această stare este numită «deficit mismatch repair = MMR». Aceste secvențe de ADN care nu se împerechează, numite «microsateliți», se repetă și se acumulează, producând instabilitate genomică.

MSI este clasificată în 3 forme: ridicată, scăzută și stabilă. Deși apare în grade diferite și în alte cancere (precum uterin, gastric, ovarian, hepatic, cerebral și cutanat), la %90 dintre pacienții cu cancer de colon și sindrom Lynch (LS) se observă MSI de grad ridicat. Motivul nivelului ridicat de MSI este existența unor defecte în mai mult de 2 gene de reparare a ADN-ului.

Potrivit unui studiu cu aproximativ 7000 de pacienți cu cancer de colon, s-a observat o evoluție a bolii (prognostic) mai bună la pacienții cu MSI ridicată. Deși motivul nu este clar, acesta ar putea fi recunoașterea mai bună de către sistemul imunitar a tumorilor MSI ridicate, ca urmare a acumulării erorilor genetice și a diferențierii reduse (asemănare redusă cu o celulă de maturitate normală). Astfel, în țesuturile tumorale cu MSI ridicată au fost găsite mai multe limfocite, celule de bază ale sistemului imunitar (tumor infiltrating lymphocytes = TIL).

Care sunt caracteristicile tumorilor de colon cu MSI ridicată?

• Colonul drepteste localizarea mai frecventă
• Diferențiere redusă (slab diferențiate)
• Conținut ridicat de mucinogen în aceste tumori
• Celulele imune care pătrund în tumoră (TIL) sunt mai numeroase
• Tendință mai redusă de răspândire / metastazare în alte țesuturi
• Tumorile cu MSI ridicată răspund mai puțin la chimioterapie decât tumorile clasice de colon. Totuși, răspund mai bine la noua generație de imunoterapii (inhibitori ai punctelor de control imunitar, de exemplu medicamente care blochează PD-1).

Cum se detectează MSI?

Testul MSI se bazează pe principiul identificării anumitor secvențe de nucleotide. Pentru aceasta se utilizează PZR (reacția în lanț a polimerazei). La persoanele suspectate de LS se recomandă testarea MSI atât pentru confirmarea diagnosticului, cât și pentru anticiparea evoluției bolii și alegerea tratamentului.