Что такое геномная нестабильность (microsatellite instability)? Как она связана с синдромом Линча?

В нашем организме около 30 триллионов клеток; ежедневно миллионы клеток погибают и миллионы новых образуются путем копирования других клеток. В этом отношении наш организм устроен гораздо сложнее самой сложной фабрики мира. Каждую секунду образуется примерно 2300 новых клеток. Бесспорно, самый критический момент создания новой клетки — ДНКкопирование. Код жизни — так также называют нашу ДНК, состоящую из последовательности 3 миллиардов нуклеотидов. При ее копировании могут возникать ошибки, которые чаще всего исправляются тщательно работающими механизмами. При синдроме Линча, о котором идет речь в этой статье, гены, отвечающие за репарацию ДНК, повреждены, в результате чего геномная нестабильность (microsatellite instability = MSI) возникает.

MSI — образование повторяющихся ошибочных нуклеотидных последовательностей вследствие недостаточности репарации ДНК

Образование микросателлитов:

ДНК копируется путем подбора парного нуклеотида напротив каждого нуклеотида (например, тимина (T) напротив аденина (A), гуанина (G) напротив цитозина (C)). При копировании ДНК, где соединяются 3 миллиарда нуклеотидов, возможны ошибки (например, неправильные спаривания). В норме гены репарации ДНК обнаруживают и исправляют их. Но при некоторых состояниях, например синдроме Линча, неправильные спаривания не исправляются; это называют «mismatch repair =дефект MMR». Такие неспаренные последовательности ДНК, называемые «микросателлитами», повторяются и накапливаются, создавая геномную нестабильность.

MSI классифицируют по 3 категориям: высокая, низкая и стабильная. Хотя она в разной степени встречается и при других видах рака (матки, желудка, яичников, печени, мозга, кожи), у %90 пациентов с раком ободочной кишки и синдромом Линча (LS) наблюдается высокая MSI. Причина высокой MSI — нарушения более чем в 2 генах репарации ДНК.

Согласно исследованию, включавшему около 7000 пациентов с раком ободочной кишки, при высокой MSI течение заболевания (прогноз) было лучше. Причина неясна, но, возможно, опухоли с высокой MSI лучше распознаются иммунной системой из-за накопления генетических ошибок и низкой дифференцировки (малого сходства с нормальной зрелой клеткой). Так, в ткани опухолей с высокой MSI обнаружено больше лимфоцитов — основных клеток иммунной системы (tumor infiltrating lymphocytes = TIL).

Каковы особенности опухолей ободочной кишки с высокой MSI?

• Правая ободочная кишка— более частая локализация
• Низкая дифференцировка (poorly differentiated)
• Высокое муциногена содержание
• Проникающих в опухоль иммунных клеток (TIL) больше
• К распространению / метастазированию меньшая склонность
• Опухоли с высокой MSI хуже отвечают на химиотерапию по сравнению с обычными опухолями ободочной кишки. При этом на препараты нового поколения — иммунотерапию (ингибиторы иммунных контрольных точек, например препараты, блокирующие PD-1) — они отвечают лучше.

Как выявляют MSI?

Тест MSI основан на выявлении определенных нуклеотидных последовательностей (секвенций). Для этого применяют ПЦР (полимеразную цепную реакцию). При подозрении на LS рекомендуется тестировать MSI для подтверждения диагноза, прогнозирования течения заболевания и выбора лечения.