რა არის გენომური არასტაბილურობა (microsatellite instability)? როგორ უკავშირდება Lynch სინდრომს?

ორგანიზმში დაახლოებით 30 ტრილიონი უჯრედია და ყოველდღიურად მილიონობით უჯრედი კვდება, ხოლო მილიონობით სხვა უჯრედების კოპირებით წარმოიქმნება. ამგვარად ჩვენი სხეული მსოფლიოს ყველაზე რთულ ქარხანაზე ბევრად რთული სტრუქტურაა. წამში დაახლოებით 2300 ახალი უჯრედი წარმოიქმნება. ახალი უჯრედის შექმნის უდავოდ ყველაზე კრიტიკული მომენტია DNA-ის კოპირება. სიცოცხლის კოდად წოდებული და 3 მილიარდი ნუკლეოტიდის მიმდევრობით წარმოქმნილი ჩვენი DNA-ის კოპირებისას შეიძლება შეცდომები მოხდეს, რომელთაც უმეტესად ზუსტი მექანიზმები აღადგენს. ჩვენი სტატიის თემაში, Lynch სინდრომში, DNA-ის აღდგენაზე პასუხისმგებელი გენები დარღვეულია და შედეგად გენომური არასტაბილურობა (microsatellite instability = MSI) ვითარდება.

MSI არის DNA-ის არასაკმარისი აღდგენის შედეგად განმეორებადი მცდარი ნუკლეოტიდური მიმდევრობების წარმოქმნა

მიკროსატელიტის წარმოქმნა:

DNA კოპირდება თითოეული ნუკლეოტიდის საპირისპიროდ წყვილი ნუკლეოტიდის განლაგებით (მაგალითად ადენინის (A) წინ თიმინი (T); ციტოზინის (C) წინ გუანინი (G)). 3 მილიარდი ნუკლეოტიდის შეწყვილებისას DNA-ის კოპირებაში შეცდომა (მაგალითად არასწორი შეწყვილება) შეიძლება მოხდეს. ჩვეულებრივ მათ DNA-ის აღდგენის გენები პოულობს და ასწორებს. თუმცა ზოგ შემთხვევაში, მაგალითად Lynch სინდრომში, არასწორი შეწყვილება ვერ აღდგება და ამას „mismatch repair =MMR დეფექტს“ უწოდებენ. ეს „მიკროსატელიტებად“ წოდებული შეუწყვილებელი DNA მიმდევრობები მეორდება და გროვდება, რაც გენომურ არასტაბილურობას ქმნის.

MSI კლასიფიცირდება 3 ფორმად: მაღალი, დაბალი და სტაბილური. სხვა კიბოებშიც (საშვილოსნოს, კუჭის, საკვერცხის, ღვიძლის, ტვინის, კანის და სხვ.) სხვადასხვა ხარისხით გვხვდება, თუმცა Lynch სინდრომის (LS) კოლონის კიბოს პაციენტთა %90-ში მაღალი ხარისხის MSI არის. მისი მაღალი მაჩვენებლის მიზეზია DNA-ის აღდგენის 2-ზე მეტი გენის დარღვევა.

დაახლოებით 7000 კოლონის კიბოს პაციენტის კვლევაში მაღალი ხარისხის MSI-ის მქონე პაციენტებს დაავადების უკეთესი მიმდინარეობა (პროგნოზი) ჰქონდათ. მიზეზი გარკვეული არ არის, თუმცა შესაძლოა მაღალი MSI-ის სიმსივნეების გენეტიკური შეცდომების დაგროვებისა და დაბალი დიფერენცირების (ნორმალურ მომწიფებულ უჯრედთან მცირე მსგავსების) გამო იმუნური სისტემა მათ უკეთ ამჩნევს. მართლაც, მაღალი MSI-ის ქსოვილებში ლიმფოციტები, იმუნური სისტემის ძირითადი უჯრედები, უფრო ინტენსიურად გვხვდება (tumor infiltrating lymphocytes = TIL).

რა თვისებები აქვს მაღალი MSI-ის კოლონის სიმსივნეებს?

• მარჯვენა კოლონშიუფრო ხშირი განლაგება
• დაბალი დიფერენცირება (ცუდად დიფერენცირებული)
• მაღალი მუცინოგენის შემცველობა
• სიმსივნეში შეღწეული იმუნური უჯრედების (TIL) მეტი რაოდენობა
• გავრცელების / მეტასტაზირების ნაკლები მიდრეკილება
• მაღალი MSI-ის სიმსივნეები კლასიკურ კოლონის სიმსივნეებზე ნაკლებად პასუხობს ქიმიოთერაპიას. თუმცა ახალი თაობის იმუნოთერაპიაზე (იმუნური საკონტროლო წერტილების დამთრგუნველები, მაგალითად PD-1-ის მაბლოკირებელი წამლები) უკეთ პასუხობს.

როგორ დგინდება MSI?

MSI ტესტი გარკვეული ნუკლეოტიდური მიმდევრობების (სეკვენციების) აღმოჩენის პრინციპს ემყარება. ამისთვის გამოიყენება PZR (პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქცია). LS-ის ეჭვისას MSI ტესტი რეკომენდებულია როგორც დიაგნოზის დასადასტურებლად, ისე პროგნოზისა და მკურნალობის შესარჩევად.