Was ist genomische Instabilität beziehungsweise Mikrosatelliteninstabilität? Ihr Zusammenhang mit dem Lynch-Syndrom

Unser Körper besitzt ungefähr 30 Billionen Zellen. Täglich sterben Millionen, während Millionen durch Kopieren anderer Zellen neu entstehen. Damit ist der Körper komplexer als die komplizierteste Fabrik: Pro Sekunde entstehen ungefähr 2300 Zellen. Der kritischste Schritt dabei ist das Kopieren der DNA. Der Code des Lebens , unsere DNA aus 3 Milliarden Nukleotiden, kann beim Kopieren Fehler entwickeln, die meist sorgfältige Mechanismen reparieren. Beim hier behandelten Lynch-Syndrom sind die Reparaturgene gestört. Daraus entsteht genomische Instabilität (microsatellite instability = MSI) .

MSI bedeutet wiederholte fehlerhafte Nukleotidsequenzen infolge unzureichender DNA-Reparatur

Entstehung von Mikrosatelliten:

DNA wird durch Zuordnung passender Nukleotide kopiert: Adenin (A) zu Thymin (T), Cytosin (C) zu Guanin (G). Bei 3 Milliarden Paarungen können Fehlpaarungen entstehen. Normalerweise erkennen und beheben DNA-Reparaturgene sie. Etwa beim Lynch-Syndrom bleibt die Reparatur jedoch aus, ein sogenannter Mismatch-Repair- beziehungsweise MMR-Defekt. Diese als Mikrosatelliten bezeichneten fehlgepaarten DNA-Sequenzen wiederholen und sammeln sich und verursachen genomische Instabilität.

MSI wird in 3 Formen eingeteilt: hoch, niedrig und stabil. Sie tritt auch bei Gebärmutter-, Magen-, Eierstock-, Leber-, Hirn- und Hautkrebs unterschiedlich stark auf. Bei %90 der Darmkrebspatienten mit Lynch-Syndrom liegt hohe MSI vor, weil mehr als 2 DNA-Reparaturgene gestört sind.

Eine Studie mit ungefähr 7000 Darmkrebspatienten fand eine bessere Prognose bei hoher MSI. Der Grund ist unklar. Möglicherweise erkennt das Immunsystem diese Tumoren durch angesammelte Genfehler und geringe Differenzierung, also geringe Ähnlichkeit mit reifen normalen Zellen, besser. Tatsächlich enthalten MSI-hohe Tumoren mehr Lymphozyten, die sogenannten tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL).

Merkmale MSI-hoher Darmtumoren

• Rechter Dickdarmals häufigerer Entstehungsort
• Geringe Differenzierung (poorly differentiated)
• Hoher Muzinogengehalt im Tumor
• Mehr in den Tumor eingedrungene Immunzellen (TIL)
• Geringere Neigung zur Ausbreitung / Metastasen- Bildung
• MSI-hohe Tumoren sprechen auf Chemotherapie schwächer als klassische Darmtumoren an, dagegen besser auf neue Immuntherapien wie Immuncheckpoint-Hemmer, beispielsweise PD-1-blockierende Medikamente.

Wie wird MSI nachgewiesen?

Der Test weist bestimmte Nukleotidsequenzen mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nach. Bei Lynch-Verdacht wird MSI-Testung zur Diagnosesicherung, Prognoseeinschätzung und Behandlungswahl empfohlen.