Genomik qeyri-sabitlik (microsatellite instability) nədir? Lynch sindromu ilə əlaqəsi necədir?

Bədənimizdə təxminən 30 trilyon hüceyrə var və hər gün milyonlarla hüceyrəmiz ölərkən milyonlarla digəri başqa hüceyrələrimizdən köçürülərək yaranır. Bu baxımdan bədənimiz dünyanın ən mürəkkəb fabrikindən daha mürəkkəb quruluşdadır. Belə ki, saniyədə təxminən 2300 yeni hüceyrə yaranır. Yeni hüceyrə yaranmasının şübhəsiz ən kritik anı DNA-nınköçürülməsidir. Həyatın kodu da adlandırılan və 3 milyard nukleotidin düzülməsi ilə yaranan DNA-mızın köçürülməsi zamanı xətalar ola bilir və bunlar çox vaxt dəqiq mexanizmlərlə təmir edilir. Yazımızın mövzusu olan Lynch sindromunda DNA təmirinə cavabdeh genlər pozulub və bunun nəticəsi olaraq genomik qeyri-sabitlik (microsatellite instability = MSI) yaranır.

MSI, DNA təmirinin çatışmazlığı nəticəsində təkrarlanan xətalı nukleotid ardıcıllıqlarının yaranmasıdır

Mikrosatellit yaranması:

DNA hər nukleotidin qarşısına uyğun nukleotid (məsələn, adenin (A) qarşısına timin (T); sitozin (C) qarşısına quanin (G)) gətirilərək köçürülür. 3 milyard nukleotidin uyğunlaşdığı DNA köçürülməsində bəzi xətalar (məsələn, yanlış uyğunlaşmalar) ola bilər. Bunlar normalda DNA təmir genləri ilə tapılıb düzəldilir. Lakin Lynch sindromu kimi bəzi hallarda yanlış uyğunlaşmalar təmir edilmir və bu vəziyyət "mismatch repair =MMR defekti" adlandırılır. "Mikrosatellit" adlanan bu uyğunlaşmayan DNA ardıcıllıqları təkrarlanıb yığılır, genomik qeyri-sabitlik yaradır.

MSI yüksək, aşağı və stabil olmaqla 3 şəkildə təsnif edilir. Digər xərçənglərdə də (uşaqlıq, mədə, yumurtalıq, qaraciyər, beyin, dəri kimi) müxtəlif dərəcədə görülsə də, Lynch sindromlu (LS) kolon xərçəngi xəstələrinin %90-ında yüksək dərəcəli MSI var. Yüksək MSI nisbətinin səbəbi 2-dən çox DNA təmir genində pozuntu olmasıdır.

Təxminən 7000 kolon xərçəngli xəstənin daxil olduğu tədqiqata görə yüksək dərəcəli MSI olan xəstələrdə xəstəliyin gedişinin (proqnoz) daha yaxşı olduğu görülüb. Səbəb aydın olmasa da, MSI-yüksək şişlərin genetik xətaların yığılması və az diferensiasiya (normal yetişmiş hüceyrəyə az bənzəmə) nəticəsində immun sistemi tərəfindən daha yaxşı fərq edilməsi ola bilər. Belə ki, MSI-yüksək şiş toxumalarında immun sisteminin əsas hüceyrələrindən limfositlər daha sıx tapılıb (tumor infiltrating lymphocytes = TIL).

MSI-yüksək kolon şişlərinin xüsusiyyətləri nələrdir?

• Sağ kolondadaha tez-tez yerləşmə
• Az diferensiasiya (poorly differentiated)
• Yüksək miqdarda musinogen ehtiva etmə
• Şişə nüfuz edən immun hüceyrələrin (TIL) daha çox olması
• Yayılmağa / metastaz verməyə daha az meyil
• MSI-yüksək şişlər adi kolon şişlərinə nisbətən kimyaterapiyaya daha az cavab verir. Bununla belə, yeni nəsil immunoterapiyalara (immun sistemi nəzarət nöqtəsi basdırıcıları, məsələn, PD-1 bloklayan dərmanlar) daha yaxşı cavab verir.

MSI necə müəyyən edilir?

MSI testi müəyyən nukleotid ardıcıllıqlarını (sekansları) müəyyən etmək prinsipinə əsaslanır. Bunun üçün PZR (polimeraza zəncir reaksiyası) istifadə edilir. LS şübhəsi olan şəxslərdə həm diaqnozun təsdiqi, həm xəstəliyin gedişinin proqnozlaşdırılması, həm də müalicə seçimi üçün MSI testinin edilməsi tövsiyə olunur.