ما عدم الاستقرار الجينومي (microsatellite instability)؟ وما علاقته بمتلازمة لينش؟

يوجد في أجسامنا نحو 30 تريليون خلية، وتموت يوميًا ملايين الخلايا وتُنتج ملايين أخرى بنسخ خلايانا الأخرى. وبذلك فبنية أجسامنا أعقد بكثير من أعقد مصنع في العالم، إذ تُنتج نحو 2300 خلية جديدة كل ثانية. وأشد لحظات تكوين خلية جديدة حرجًا بلا شك هي DNAعملية نسخه. رمز الحياة هو اسم آخر لـDNA المتكون من ترتيب 3 مليارات نوكليوتيد، وقد تحدث أخطاء عند نسخه، وتُصلحها آليات دقيقة غالبًا. وفي متلازمة لينش، موضوع مقالنا، تكون جينات إصلاح DNA معيبة، فينتج عدم الاستقرار الجينومي (microsatellite instability = MSI) بسبب ذلك.

MSI هو تكوّن تسلسلات نوكليوتيدية خاطئة متكررة نتيجة قصور إصلاح DNA

تكوّن السواتل الدقيقة:

يُنسخ DNA بوضع النوكليوتيد المطابق مقابل كل نوكليوتيد (مثل الثايمين (T) مقابل الأدينين (A)، والغوانين (G) مقابل السيتوزين (C)). وقد تحدث أخطاء (مثل عدم التطابق) في نسخ DNA الذي تُطابق فيه 3 مليارات نوكليوتيد. وتكتشفها جينات الإصلاح وتصلحها عادة. لكن في بعض الحالات كمتلازمة لينش لا يُصلح عدم التطابق، ويسمى ذلك «خلل mismatch repair =MMR». وتتكرر هذه التسلسلات غير المتطابقة المسماة «السواتل الدقيقة» وتتراكم فتُحدث عدم استقرار جينوميًا.

يُصنف MSI إلى 3 أشكال: مرتفع ومنخفض ومستقر. ورغم مشاهدته بدرجات مختلفة في سرطانات أخرى (كالرحم والمعدة والمبيض والكبد والدماغ والجلد)، يوجد MSI مرتفع لدى %90 من مرضى سرطان القولون بمتلازمة لينش (LS). وسبب ارتفاعه خلل أكثر من 2 من جينات إصلاح DNA.

وفق دراسة شملت نحو 7000 مريض بسرطان القولون، كان مسار المرض (الإنذار) أفضل لدى ذوي MSI المرتفع. والسبب غير واضح، لكنه قد يعود إلى تعرف المناعة بصورة أفضل إلى أورام MSI المرتفعة بسبب تراكم الأخطاء الجينية وقلة التمايز (قلة التشابه مع خلية ناضجة طبيعيًا). بل كانت اللمفاويات، من خلايا المناعة الأساسية، أكثر كثافة في أنسجة هذه الأورام (tumor infiltrating lymphocytes = TIL).

ما خصائص أورام القولون ذات MSI المرتفع؟

• القولون الأيمنتوضع أكثر شيوعًا فيه
• قلة التمايز (ضعيف التمايز)
• ارتفاع الموسينوجين في المحتوى
• زيادة الخلايا المناعية النافذة إلى الورم (TIL) من حيث عددها
• ميل أقل للانتشار / النقائل من حيث إحداثها
• أورام MSI المرتفعة أقل استجابة للكيميائي من أورام القولون التقليدية، لكنها تستجيب أفضل للجيل الجديد من العلاجات المناعية (مثبطات نقاط التفتيش المناعية، مثل أدوية حصر PD-1).

كيف يُكشف MSI؟

يقوم اختباره على كشف تسلسلات نوكليوتيدية معينة. ويُستخدم لذلك PZR (تفاعل البوليميراز المتسلسل). ويُوصى باختبار MSI عند الاشتباه بـLS لتأكيد التشخيص وتوقع مسار المرض واختيار العلاج.