რა არის მიკროსატელიტური არასტაბილურობა? რას ნიშნავს დნმ-ის არასწორი დაწყვილების აღდგენა?
მიკროსატელიტური არასტაბილურობა, დნმ-ის არასწორი დაწყვილების აღდგენის დეფიციტი (DNA mistmach repair deficiency) და გენომური არასტაბილურობამჭიდროდ დაკავშირებული ტერმინებია, რომლებსაც ზოგჯერ ერთმანეთის ნაცვლად იყენებენ.
გენომური არასტაბილურობის მიზეზია დნმ-ის არასწორი დაწყვილების არასაკმარისი აღდგენა. რატომ ჩნდება ასეთი შეცდომები და რატომ ვერ სწორდება ზოგჯერ?
ორგანიზმში დაახლოებით 30 ტრილიონი უჯრედია და ყოველდღიურად მათი 300-დან ერთი მიტოზური დაყოფით მრავლდება, როგორც ვარაუდობენ. ამდენივე პროგრამულად კვდება (აპოპტოზი). დღეში 100 მილიარდი ახალი უჯრედის მწარმოებელი ორგანიზმი მსოფლიოს ყველაზე რთულ ქარხანაზეც რთულია. ახალი უჯრედის შექმნის უდავოდ ყველაზე კრიტიკული მომენტია დნმ-ის კოპირება. სიცოცხლის კოდად წოდებული 3 მილიარდი ნუკლეოტიდის მიმდევრობის კოპირებისას იშვიათად შეცდომები, მუტაციები, შეიძლება გაჩნდეს. უჯრედული დაყოფისას მუტაციები თუნდაც მილიონში ერთხელ მოხდეს — დღეში 100 მილიარდ დაყოფას თუ გავიხსენებთ — ეს დღეში 100 ათასი მუტაციაა. მათ უმეტესობას დნმ-ის ზუსტი აღდგენის სისტემები ასწორებს. როდესაც დნმ-ის დაზიანება ვერ აღდგება და შეცდომები გროვდება, კიბოს განვითარება იწყება.
დნმ-ის არასწორი დაწყვილების აღდგენის სისტემა დაზიანების აღდგენის ერთ-ერთი მექანიზმია და სამედიცინო ენაზე DNA mistmach repair ეწოდება. მის მაკოდირებელ გენებში მუტაციისას დნმ-ის არასწორი დაწყვილების აღდგენის დეფიციტი ვითარდება და მიკროსატელიტებად წოდებული არასწორად დაწყვილებული დნმ-ის მიმდევრობები გროვდება. შედეგია გენომური არასტაბილურობა.
ამ დეფიციტის შედეგად DNA mistmach repair deficient (dMMR) ან მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობის (MSI-H) სიმსივნეები წარმოიქმნება.
მიკროსატელიტების წარმოქმნა: დნმ კოპირდება თითოეული ნუკლეოტიდის წინ შესაბამისის მოთავსებით: ადენინის (A) წინ თიმინი (T), ციტოზინის (C) წინ გუანინი (G). 3 მილიარდი ნუკლეოტიდის დაწყვილებისას შეცდომები შესაძლებელია. ჩვეულებრივ მათ აღდგენის ფერმენტები პოულობს და ასწორებს. მაგრამ ამ ფერმენტთა მაკოდირებელი გენების მუტაციისას შეცდომები ვერ აღდგება და მიკროსატელიტებად წოდებული არასწორი მიმდევრობები გროვდება, რაც გენომურ არასტაბილურობას ქმნის.
ეს მდგომარეობა კოლორექტალურ (მსხვილი ნაწლავის) კიბოებშიდეტალურად შეისწავლეს. კოლონის ყველა კიბოს დაახლოებით % 4 მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობის (MSI-H) სიმსივნეა. მათი აღმოჩენა მნიშვნელოვანია, რადგან ისინი იმუნოთერაპიულ წამლებზე კარგად პასუხობს. ამიტომ მიკროსატელიტური არასტაბილურობა ონკოლოგიაში ახლად გამოყენებული ღირებული ბიომარკერია.
დაახლოებით 7000 კოლორექტალური კიბოს პაციენტის კვლევაში MSI-H სიმსივნის მქონეებს უკეთესი პროგნოზი ჰქონდათ. ზუსტი მიზეზი უცნობია, მაგრამ გენეტიკური შეცდომების დაგროვება მათ იმუნური სისტემისთვის უფრო შესამჩნევს შეიძლება ხდიდეს. მართლაც, MSI-მაღალ ქსოვილებში იმუნური სისტემის ძირითადი უჯრედები, ლიმფოციტები, უფრო უხვი იყო.
როგორია MSI-მაღალი კოლონის სიმსივნის მახასიათებლები?
- მარჯვენა კოლონში უფრო ხშირი მდებარეობა
- დაბალი დიფერენციაცია (poorly differentiated)
- მუცინოგენის მაღალი შემცველობა
- სიმსივნეში შეღწეული იმუნური უჯრედების ((tumor infiltrating lymphocytes = TIL) მეტი რაოდენობა
- მეტასტაზირების ნაკლები მიდრეკილება
- MSI-მაღალი სიმსივნეები კლასიკურზე ნაკლებად პასუხობს ქიმიოთერაპიას, თუმცა უკეთ პასუხობს ახალი თაობის იმუნოთერაპიას — იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებს, მაგალითად PD-1-ისა და PD-L1-ის მაბლოკირებელ წამლებს.
როგორ ვლინდება MSI?
ტესტი გარკვეული ნუკლეოტიდური მიმდევრობების აღმოჩენას ეფუძნება და ამისთვის პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქცია გამოიყენება. განსაკუთრებით კოლონის კიბოს 4. სტადიაში MSI ტესტი რეკომენდებულია როგორც პროგნოზის შესაფასებლად, ისე იმუნოთერაპიით მოსარგებლე პაციენტების შესარჩევად.
დაკავშირებული თემები
Aziz Sancar-ის ნობელის პრემიის მომტანი კვლევები: დნმ-ის მექანისტური აღდგენა
სინამდვილეში რას გვიამბობს Aziz Sancar-ის კვლევა, რომელიც მოწევის შემაწყვეტინებელ აღმოჩენად გაშუქდა?
ლინჩის სინდრომისა და მიკროსატელიტური არასტაბილურობის კავშირი
წყაროები
High microsatellite instability (MSI-H) colorectal carcinoma: a brief review of predictive biomarkers in the era of personalized medicine.
Familial Cancer, July 2016.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.