აზიზ სანჯარის ნობელის პრემიის მომტანი კვლევები: DNA-ს მექანისტური აღდგენა
ამ სტატიაში
7 ოქტომბერს 2015 წელს შვედეთის სამეფო მეცნიერებათა აკადემიამ გამოაცხადა, რომ იმ წლის ქიმიის ნობელის პრემია სამ მეცნიერს მიენიჭა: Tomas Lindahl, Paul Modrich და Aziz Sancar. დასაბუთება ერთი წინადადება იყო: „DNA-ს აღდგენის მექანისტური კვლევებისთვის.“ ეს სტატია ხსნის ამ წინადადების მიღმა არსებულს: ზუსტად რა აღმოაჩინა აზიზ სანჯარმა და როგორ აისახება ეს დღეს კიბოს მკურნალობაში.
DNA სტაბილური მოლეკულა არ არის. ნობელის კომიტეტის საზეიმო სიტყვის მიხედვით, სპონტანური ქიმიური პროცესები უჯრედის გენომში ყოველდღიურად ათასობით პოტენციურად დამანგრეველ დაზიანებას ქმნის. ამას ემატება ულტრაიისფერი სხივები, ქიმიური კანცეროგენები და ყოველი გაყოფისას კოპირების შეცდომები. ჯერ კიდევ იმიტომ ვარსებობთ, რომ უჯრედები დაზიანებებს მუდმივად აღადგენს.
პრემიის სამი ადამიანისთვის მინიჭება შემთხვევითი არ არის. თითოეულმა აღდგენის განსხვავებული მექანიზმი ამოხსნა — ერთი აღმოჩენა კი არ გაინაწილეს, არამედ სამი ურთიერთშემავსებელი სისტემა გაარკვიეს. Lindahl-მა ფუძის ამოკვეთით აღდგენა, Modrich-მა არასწორი შეწყვილების აღდგენა, Sancar-მა კი ნუკლეოტიდის ამოკვეთით აღდგენა ამოხსნა. საერთო ისაა, რომ „აღდგენა არსებობს“ მტკიცებას არ დასჯერდნენ და რომელი ცილა, რა თანმიმდევრობით და რას აკეთებს მოლეკულურ დონეზე აჩვენეს. დასაბუთების „მექანისტური“ ზუსტად ამას ნიშნავს.
| პრემია | 2015 წლის ნობელის პრემია ქიმიაში |
|---|---|
| ოფიციალური დასაბუთება | „DNA-ს აღდგენის მექანისტური კვლევებისთვის“ — DNA-ს აღდგენის მექანისტური კვლევებისთვის |
| გამოცხადება | 7 ოქტომბერი 2015 |
| ცერემონია | 10 დეკემბერი 2015, სტოკჰოლმი |
| ლაურეატები | Tomas Lindahl (დაბ. 1938, სტოკჰოლმი) · Paul Modrich (დაბ. 1946, რატონი, ნიუ-მექსიკო) · Aziz Sancar (დაბ. 8 სექტემბერი 1946, სავური, მარდინი) |
| დაწესებულებები | Francis Crick Institute / Clare Hall (Lindahl) · Howard Hughes-ის სამედიცინო ინსტიტუტი და Duke უნივერსიტეტი (Modrich) · ჩრდილოეთ კაროლინის უნივერსიტეტი, Chapel Hill (Sancar) |
| პრემიის ოდენობა | 8 მილიონი შვედური კრონა, სამად თანაბრად გაიყო |
| სანჯარის ნობელის ლექცია | 8 დეკემბერი 2015 — „DNA-ს აღდგენის მექანიზმები ფოტოლიაზითა და ამომკვეთი ნუკლეაზით“ |
სამი მექანიზმი, სამი განსხვავებული პრობლემა
DNA-ს ყველა დაზიანება ერთნაირი არ არის. ფუძის სპონტანური დაშლა, კოპირებისას არასწორი ასოს მოთავსება და ულტრაიისფერი სხივით ორი მეზობელი ფუძის შეერთება სამი სხვადასხვა პრობლემაა, რომელსაც უჯრედი სამი სხვადასხვა გუნდით აგვარებს.
| მექანიზმი | რომელ დაზიანებას აღადგენს? | ვინ ამოხსნა? |
|---|---|---|
| ფუძის ამოკვეთით აღდგენა ფუძის ამოკვეთით აღდგენა |
ერთი ფუძის სპონტანური ქიმიური დაშლა — მაგალითად ციტოზინის ურაცილად გარდაქმნა | Tomas Lindahl 1974: ურაცილ-DNA გლიკოზილაზის ფერმენტი |
| არასწორი შეწყვილების აღდგენა არასწორი შეწყვილების აღდგენა |
კოპირებისას არასწორი ასოს მოთავსება | Paul Modrich 1989: მეთილის ჯგუფებით სწორი ჯაჭვის მონიშვნა |
| ნუკლეოტიდის ამოკვეთით აღდგენა ნუკლეოტიდის ამოკვეთით აღდგენა |
DNA-ს სპირალის დამრღვევი მოცულობითი დაზიანებები — UV-ით წარმოქმნილი თიმინის დიმერები, ქიმიური კანცეროგენების დანამატები, ცისპლატინის დანამატები | Aziz Sancar 1983: UvrA, UvrB და UvrC ცილების ორმაგი ჭრის მექანიზმი |
Modrich-ის ამოხსნილი არასწორი შეწყვილების აღდგენის ეფექტიანობას ერთი რიცხვი აჩვენებს: სისტემა DNA-ს კოპირების შეცდომების სიხშირეს დაახლოებით ათასჯერ ამცირებს — ნობელის საზეიმო სიტყვის მიხედვით, შეცდომების %99,9-ს ასწორებს. მემკვიდრეობის მოლეკულური საფუძვლისთვის მენდელის ბარდის ცდებს, DNA-ს წაკითხვისა და გამრავლების ტექნიკური ისტორიისთვის კი ჩვენს PCR სტატიას შეგიძლიათ გაეცნოთ.
ზუსტად რა აღმოაჩინა სანჯარმა?
აზიზ სანჯარის ამოხსნილი სისტემა უჯრედის ყველაზე მრავალმხრივი აღმდგენი გუნდია. ნუკლეოტიდის ამოკვეთით აღდგენა ერთი ფუძის ქიმიურ დაშლას კი არა, DNA-ს სპირალის ფორმის დამრღვევ მოცულობით დაზიანებებს უმკლავდება: ულტრაიისფერი სხივით ორი მეზობელი თიმინის შეერთებით წარმოქმნილ თიმინის დიმერებს, თამბაქოს კვამლის კანცეროგენების მიერ DNA-ზე დამატებულ ქიმიურ ნაწილებს და, მკურნალობისთვის კრიტიკულად, ცისპლატინის მსგავსი პლატინის ქიმიოთერაპიის DNA-ზე დატოვებულ დანამატებს.
სანჯარმა ეს სისტემა ბაქტერიაში ხელახლა ააწყო. 1982 წელს სინჯარაში გასუფთავებული ცილებით აღდგენა თავიდან ბოლომდე აამუშავა და 1983 წელს გამოაქვეყნა. მექანიზმი ასეთი იყო:
სურათი 1 · ნუკლეოტიდის ამოკვეთით აღდგენა — სანჯარის ამოხსნილი მექანიზმი
ეტაპები ბაქტერიული სისტემიდანაა (UvrA, UvrB, UvrC); ადამიანში იგივე პრინციპი მეტ ცილას მოიცავს. ამოღებული ნაწილის სიგრძე განსხვავებულია და ეს ქვედა ჩარჩოშია მითითებული.
რატომ იმუშავა ბაქტერიაზე? ეს ნობელიანი ბიოლოგიის განმეორებადი ამბავია: რთული ადამიანის სისტემის გასაგებად ჯერ მისი უმარტივესი სახე უნდა იპოვოთ. ბაქტერიაში აღდგენის სამ ცილამდე დაყვანამ ადამიანის ათეულობით ცილის სისტემის რუკა შექმნა. იგივე სტრატეგიამ CRISPR-Cas9-ის აღმოჩენაშიც იმუშავა — ბაქტერიის ანტივირუსული დაცვა ადამიანის გენომის რედაქტირების იარაღად იქცა.
სავურიდან სტოკჰოლმამდე: ქრონოლოგია
სანჯარის გზა მეცნიერების ისტორიის ერთ-ერთი უჩვეულო მარშრუტია. თარიღები მისი ნობელის ავტობიოგრაფიიდან და ოფიციალური ჩანაწერებიდანაა.
ქრონოლოგიაში ერთი გამორჩენილი დეტალია: ნობელის მომტანი კვლევის დაწყებისას სანჯარი პოსტდოქტორანტი მკვლევარი იყო და თურქეთში ორი წლის სოფლის ექიმობის შემდეგ, ოცდაათიან ასაკში გადავიდა საბაზისო მეცნიერებაში. იგი კონკრეტული მაგალითია რწმენის საწინააღმდეგოდ, რომ კარიერა „სწორ ასაკში, სწორი მიმდევრობით“ უნდა მიდიოდეს. აღმოჩენა მისი გაკეთებიდან ოცდათორმეტი წლის შემდეგ აღიარეს — ფუნდამენტურ მეცნიერებაში ჯილდოსა და აღმოჩენას შორის ტიპური ინტერვალია.
Maxicell მეთოდი: გავასწოროთ გავრცელებული შეცდომა
სანჯარზე ხშირად იმეორებენ: „DNA-ს აღმდგენი ფერმენტების გასუფთავებით მან maxicell-ად წოდებული გასუფთავების მეთოდი შექმნა“. ეს წინადადება ორ მხრივ გასასწორებელია.
პირველი: maxicell გასუფთავების მეთოდი არ არის. იგი პლაზმიდის მატარებელ ბაქტერიებში პლაზმიდიდან კოდირებული ცილის ამოცნობას ემსახურება. პრინციპი ასეთია: recA და uvrA მუტაციის მქონე, ანუ საკუთარი DNA-ს აღდგენის არშემძლე E. coli უჯრედები ულტრაიისფერი სხივებით სხივდება. საკუთარი ქრომოსომა იშლება, ხოლო მცირე ზომის გამო ნაკლებად დაზიანებული პლაზმიდური DNA გადარჩება და მრავლდება. შემდეგ მონიშნული ამინომჟავა მიეწოდება; მხოლოდ პლაზმიდური ცილების შექმნაა შესაძლებელი და მხოლოდ ისინი ინიშნება. ანუ მეთოდი ცილას არ გამოყოფს, ცილას ამოიცნობს.
მეორე: „დღესაც ბევრი მკვლევარი იყენებს“ მტკიცებისთვის წყარო ვერ მოიძებნა. დასადასტურებელი და სათქმელი ასეთია: საკუთარი ნობელის ბიოგრაფიის მიხედვით, maxicell-ის სტატია სანჯარის კარიერის ყველაზე ციტირებული პუბლიკაციაა (Sancar A, Hack AM, Rupp WD, Journal of Bacteriology, 1979).
მესამე დეტალი: კვლევა მისი სადოქტორო ხელმძღვანელის Claud Rupert-ის დალასის ლაბორატორიაში კი არა, იელში W. Dean Rupp-ის ლაბორატორიაში შესრულდა. Rupert ფოტოლიაზის პერიოდს ეკუთვნის, Rupp კი ამოკვეთით აღდგენას.
ეს უმნიშვნელო შესწორება არ არის. maxicell-ის შექმნის მიზეზის გაგება გვიხსნის მთავარი აღმოჩენის შესაძლებლობას: uvrA, uvrB და uvrC-ის კლონირების შემდეგ სანჯარს უნდა ენახა, სინამდვილეში რომელ ცილებს ქმნიდნენ. Maxicell-მა ზუსტად ეს უზრუნველყო და შემდეგ ცილები გასუფთავდა და სინჯარაში გაერთიანდა. მეთოდი აღმოჩენის იარაღი იყო და არა თვით აღმოჩენა.
ფოტოლიაზა: სანჯარის პირველი სიყვარული, ჩვენში არარსებული ფერმენტი
სანჯარის ისტორია სხვა ფერმენტით იწყება. მისმა ხელმძღვანელმა Claud Rupert-მა 1958 წელს ფოტოლიაზა აღმოაჩინა. იგი საოცარს აკეთებს: ულტრაიისფრის თიმინის დიმერს ეკვრის და ლურჯი სინათლის ენერგიით დიმერს ადგილზე შლის. არც ჭრა, არც ამოღება, არც ხელახლა ჩაწერა — ერთეტაპიანი უკუქცევა. სანჯარმა გენი 1975 წელს კლონა.
თვრამეტი წლის შემდეგ საკუთარ გუნდთან ერთად აჩვენა: ადამიანს ფოტოლიაზა არ აქვს.
სურათი 2 · UV დაზიანების აღდგენის ორი გზა — რომელი არ აქვს ადამიანს
სანჯარისა და გუნდის 1993 წლის კვლევამ E. coli, საფუარისა და ჩხრიალა გველის ექსტრაქტებში ფოტოლიაზა იოლად აღმოაჩინა, ადამიანის უჯრედებში კი ვერა. მეთოდი იმდენად მგრძნობიარე იყო, რომ უჯრედზე 10 მოლეკულასაც დაინახავდა.
სამეცნიერო პატიოსნების მშვენიერი მაგალითია: კარიერის შემქმნელი ფერმენტის ადამიანში არარსებობის კვლევა სანჯარმა საკუთარ ლაბორატორიაში ჩაატარა და გამოაქვეყნა. ფოტოლიაზის კვლევის ადამიანური მნიშვნელობა სხვაგან გამოჩნდა — ამ ოჯახის მონათესავე ფერმენტები ძუძუმწოვრებში კრიპტოქრომის სახელით ბიოლოგიურ საათს აწყობს. აქედან დაიბადა სანჯარის მეორე დიდი მიმართულება, რომელიც ქიმიოთერაპიის დროს პირდაპირ დაუკავშირდა; ეს ცირკადული რიტმისა და ქიმიოთერაპიის სტატიაში განვიხილეთ.
რა ხდება აღდგენის დარღვევისას? ორი დაავადება, ორი გაკვეთილი
მნიშვნელობის გასაგებად ყველაზე პირდაპირი გზაა თანდაყოლილად დარღვეული აღდგენის მქონე ადამიანებზე დაკვირვება. ორი დაავადება ორი განსხვავებული სისტემის შეფასებას ჰგავს.
პიგმენტური ქსეროდერმა — სანჯარის გზის დარღვევა
პიგმენტური ქსეროდერმა, ნუკლეოტიდის ამოკვეთით აღდგენის გენეტიკური დარღვევის იშვიათი დაავადებაა. ანუ სურათ 1-ის მექანიზმი არ მუშაობს. შედეგები თავისთავად აჩვენებს მის სასიცოცხლო მნიშვნელობას.
| პიგმენტური ქსეროდერმისას | საერთო პოპულაციასთან შედარებით | გამოვლენის ასაკი |
|---|---|---|
| არამელანომური კანის კიბო (ბაზალურუჯრედოვანი და სქვამოზური) | 10.000-ჯერ მეტი რისკი | მედიანა 9 წელი — დაახლოებით 60 წლით ადრე |
| მელანომა | 2.000-ჯერ მეტი რისკი | მედიანა 22 წელი — 30 წელზე მეტად ადრე |
| შინაგანი ორგანოების სიმსივნეები | 34-ჯერ რისკი | დაახლოებით 50 წლით ადრე |
ნევროლოგიური ჩართვისას მედიანური სიცოცხლე 29 წელია, მის გარეშე კი 37 წელი. რიცხვები გვიჩვენებს: მზის ულტრაიისფერი დაზიანება, შეუმჩნევლადაც, ყოველდღიურად ხდება და ყოველდღე მისი აღმდგენი სისტემა არსებობს. თუ იგი არ მუშაობს, ჩვეულებრივ სამოც წელიწადში გამოსავლენი კიბო ცხრა წლისას ჩნდება. მელანომის ნიშნებისა და სტადიებისთვის ცალკე სტატიას შეგიძლიათ გაეცნოთ.
ლინჩის სინდრომი — Modrich-ის გზის დარღვევა
არასწორი შეწყვილების აღმდგენი გენებიდან ერთ-ერთის (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ან EPCAM) მემკვიდრეობითი დარღვევის მატარებლობა ლინჩის სინდრომს ნიშნავს. ეს მემკვიდრეობითი კოლორექტული კიბოს ყველაზე ხშირი მიზეზია.
| გენი | კოლორექტული კიბოს რისკი 70 წლამდე | ენდომეტრიუმის კიბოს რისკი 70 წლამდე |
|---|---|---|
| MLH1 | %46 (მამაკაცი) / %44 (ქალი) | %35 |
| MSH2 | %46 (მამაკაცი) / %42 (ქალი) | %46 |
| MSH6 | %12 (მამაკაცი) / %20 (ქალი) | %41 |
| PMS2 | %3 | %12–13 |
| EPCAM | %75 | %12 |
ცხრილის კითხვისას ორ საკითხს მიაქციეთ ყურადღება. პირველი: მაჩვენებლები „მთელი სიცოცხლისთვის“ კი არა, „70 წლამდე“ გამოითვალა; ეს ერთი და იგივე არ არის. მეორე, კლინიკურად ყველაზე გამოსადეგი ინფორმაცია: რისკი გენის მიხედვით ძალიან იცვლება. MLH1 ან MSH2 მატარებლებში კოლორექტული კიბოს მედიანური ასაკია 44 წელი , PMS2 მატარებლებში კი 61–66 და რისკიც ბევრად დაბალია. ლინჩის სინდრომი ერთი სურათი არ არის: გენი ცვლის მეთვალყურეობის სიხშირესა და დამცავი ოპერაციის გადაწყვეტილებას. კოლონოსკოპიის ინტერვალი ცალკე სტატიაში, მემკვიდრეობითი რისკისას დამცავი ქირურგია კი BRCA სტატიაში განვიხილეთ.
ორივე დაავადება ერთ გაკვეთილს გვაძლევს: კიბო ხშირად DNA-ს დაზიანების გამო კი არა, დაზიანების აღუდგენლობის გამო ჩნდება. დაზიანება მუდმივად ისედაც ხდება — მუტაციები გარდაუვალია. განმსაზღვრელია არა თავად დაზიანება, არამედ მისი და აღდგენის წონასწორობა. ეს DNA-ს დაზიანების კიბოზე გავლენის სტატიაში დეტალურად განიხილება.
მთავარი წინააღმდეგობა: აღდგენის დაცვაც და ბლოკირებაც
აღდგენის გაგებით ჩნდება კითხვა: კიბოს უჯრედებიც მას ჯანმრთელებზე მეტად იყენებს, რადგან სწრაფი გაყოფის დაზიანებას მუდმივად ასუფთავებს. მისი დამბლოკავი წამალი სიმსივნეს შეიძლება კლავდეს, მაგრამ ჯანმრთელის აღდგენასაც შეაფერხებს.
ეს ონკოლოგიური ფარმაკოლოგიის კლასიკური პრობლემაა, სახელად თერაპიული ფანჯარა: დიაპაზონი, სადაც წამალი სიმსივნეს აზიანებს, პაციენტს კი — არა. აღდგენის გზებში იგი ძალიან ვიწროა. როგორ დაიძლია წინააღმდეგობა?
პასუხია „სინთეზური ლეტალობის“ (synthetic lethality) იდეა. ცალ-ცალკე ორი გენის დაკარგვისას უჯრედი ცოცხლობს, მაგრამ ორივეს ერთდროული დაკარგვისას კვდება. თუ სიმსივნეს ერთი ნაკლი უკვე აქვს, წამლით მეორის გამორთვა მხოლოდ მას კლავს. ჯანმრთელში ორივე გზა გამართულია და წამალი გადაიტანება. არჩევითობა თვით წამლიდან კი არა, სიმსივნის უკვე არსებული ნაკლიდან მოდის.
სურათი 3 · სინთეზური ლეტალობა: რატომ კლავს PARP ინჰიბიტორი მხოლოდ ზოგ სიმსივნეს?
PARP ერთჯაჭვიან წყვეტებს აღადგენს. BRCA გენები კი ორჯაჭვიანი წყვეტების ჰომოლოგიური რეკომბინაციით აღდგენის ნაწილია. სქემა ამ გზების ოთხ კომბინაციას აჩვენებს.
ეს იდეა ნობელიანი საბაზისო მეცნიერების კლინიკაში გადატანის ნათელი მაგალითია. Lindahl-ის, Modrich-ისა და Sancar-ის რუკების გარეშე ვერ გვეცოდინებოდა, რომელ სიმსივნეს რა გზა აკლია და ვის რომელი წამალი სჭირდება. აქედან მოდის პერსონალიზაციის ერთ-ერთი ყველაზე კონკრეტული მაგალითი.
რა გვაქვს დღეს კლინიკაში? კონკრეტული შედეგები
„ფუნდამენტური მეცნიერება ოდესმე გამოგვადგება“ ხშირად აბსტრაქტულია. აქ კი არა: ყველაფერი ქვემოთ აღდგენის გზების რუკიდან წარმოშობილი, დღეს ლიცენზირებული მკურნალობაა.
1. იმუნოთერაპია აღდგენის ნაკლის მქონე სიმსივნეებში
არასწორი შეწყვილების დარღვეული აღდგენის (dMMR) ან მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობის (MSI-H) სიმსივნეები აღუდგენელი შეცდომების გამო ბევრ მუტაციას აგროვებს. ისინი უცხო ცილოვან ნაწილებს ქმნის და სიმსივნეს იმუნური სისტემისთვის „ხილულს“ ხდის.
23 მაისი 2017 კიბოს წამლების ისტორიის გარდამტეხი დღეა. FDA-მ პემბროლიზუმაბი წარმოშობის ორგანოს მიუხედავად, მხოლოდ MSI-H/dMMR თვისების პირობით დაამტკიცა. FDA-ს სიტყვებით, „ეს FDA-ს პირველი ქსოვილის/ადგილმდებარეობისგან დამოუკიდებელი დამტკიცებაა.“ პირველად წამალი კიბოს ტიპის ნაცვლად მოლეკულური ნაკლის მიხედვით დამტკიცდა. საფუძველი იყო 5 ერთჯგუფიანი კვლევის 149 პაციენტის მონაცემი: პასუხი %39,6, მოპასუხეთა %78-ში იგი სულ მცირე 6 თვე გაგრძელდა. დაჩქარებული დამტკიცება 28 მარტს 2023 წელს სრულ დამტკიცებად გადაიქცა.
ყველაზე შთამბეჭდავი მაგალითი სწორ ნაწლავში იყო: dMMR ადგილობრივად შორსწასული კიბოსას ოპერაციის, რადიოთერაპიისა და ქიმიოთერაპიის ნაცვლად მხოლოდ დოსტარლიმაბი (6 თვე, ყოველ 3 კვირაში) მისცეს. ანგარიშის დროს შეფასებადი 14 პაციენტიდან 14-ში კლინიკური სრული პასუხი მიიღეს; არც ერთს ქიმიოთერაპია, რადიოთერაპია ან ოპერაცია არ დასჭირდა და ხარისხი 3–4 მოვლენა არ იყო.
შედეგი საინტერესოა, მაგრამ გადაჭარბება არ უნდა — ეს ჩვენი გაფრთხილებაა. შეფასებულთა რაოდენობა 14იყო და ანგარიშისას მედიანური დაკვირვება 6,8 თვე. სწორი ნაწლავის რეციდივი წლების შემდეგ შეიძლება გამოვლინდეს. ასევე მიდგომა მხოლოდ dMMR სიმსივნეში მოქმედებს, უმრავლესობა კი ამ ჯგუფში არ შედის. „უოპერაციო მკურნალობის“ სიახლეები ხშირად ორივე პირობას ტოვებს. კოლორექტული კიბოს სტატიაში ზოგადი სამკურნალო ჩარჩოა.
2. აღდგენის ნაკლზე მიმართული წამლები: PARP ინჰიბიტორები
სურათ 3-ის სინთეზური ლეტალობის კლინიკური შედეგი PARP ინჰიბიტორებია. აშშ-ში კლასის პირველი დამტკიცება 19 დეკემბერს 2014 წელს ოლაპარიბს მიეცა: სამი ან მეტი ხაზის ქიმიოთერაპიის მიმღებ, მემკვიდრეობითი BRCA მუტაციის მქონე შორსწასული საკვერცხის კიბოს პაციენტებისთვის დაჩქარებული გზით.
ათი წლის განმავლობაში ჩვენება მრავალ კიბოში გავრცელდა. ოლაპარიბის მიმდინარე ინსტრუქცია მოიცავს შორსწასულ საკვერცხის კიბოს (პირველი ხაზისა და რეციდივის შემანარჩუნებელი), HRD-დადებით საკვერცხის კიბოში ბევაციზუმაბთან ერთად, BRCA-მუტირებულ HER2-უარყოფით ძუძუს კიბოს (ადრეულსა და მეტასტაზურში), BRCA-მუტირებულ მეტასტაზურ პანკრეასის კიბოში შემანარჩუნებელს და BRCA/HRR-მუტირებულ მეტასტაზურ კასტრაცია-რეზისტენტულ პროსტატის კიბოს .
უძლიერესი მტკიცებულება ადრეული ძუძუს კიბოს OlympiA კვლევიდან მოვიდა. მემკვიდრეობითი BRCA მუტაციისა და მაღალი რისკის ადრეული ძუძუს კიბოს მქონე 1.836 პაციენტმასტანდარტის შემდეგ ერთი წელი ოლაპარიბი ან პლაცებო მიიღო:
| OlympiA — 3-წლიანი შედეგები | ოლაპარიბი | პლაცებო |
|---|---|---|
| ინვაზიური დაავადების გარეშე გადარჩენა | %86,1 | %77,3 |
| შორეული დაავადების გარეშე გადარჩენა | %88,0 | %81,0 |
| საერთო გადარჩენა | %92,0 | %89,1 |
საერთო გადარჩენის სხვაობა 3,8 პუნქტია, საფრთხის თანაფარდობა 0,68 (p=0,009). ფარდობითი და აბსოლუტური ერთად უნდა წავიკითხოთ: %32 ფარდობითი რისკის კლება, სამ წელიწადში 3,8 პუნქტის აბსოლუტურ სარგებელს შეესაბამება. ორივე სწორია, არჩევანი კი სიახლის ტონს განსაზღვრავს. ამ მონაცემით FDA-მ ოლაპარიბი 11 მარტს 2022 წელს ადრეული მაღალი რისკის BRCA-მუტირებული ძუძუს კიბოს ადიუვანტურ თერაპიად დაამტკიცა.
3. რეალისტური მხარე
თერაპიული ფანჯრის პრობლემა ქაღალდზე გადაჭრილი არ არის. ოლაპარიბის ინსტრუქციაში მიელოდისპლაზიური სინდრომისა და მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის გაფრთხილებაა: გაერთიანებულ მონაცემებში სიხშირეა %1,2 (2.219 პაციენტში 26 შემთხვევა) და ამ 26 შემთხვევის %54 სასიკვდილოდ მიმდინარეობდა. საშუალოდ დაახლოებით ორი წლის მკურნალობის შემდეგ ჩნდება. მნიშვნელოვანი დამაბნეველი ფაქტორია: ყველას მანამდე პლატინა ან სხვა DNA-ს დამაზიანებელი მკურნალობა ჰქონდა მიღებული, ამიტომ რისკის რა ნაწილი ეკუთვნის PARP ინჰიბიტორს, ნათელი არ არის. მართლაც, 23 რანდომიზებული კვლევისა და 8.857 პაციენტის მეტაანალიზში მეორეული კიბო %0,9 და %0,7 აღმოჩნდა და სხვაობა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი არ იყო. ორივე მონაცემი სწორია და ერთად უნდა გადმოიცეს.
აღდგენაზე მიმართული ახალი წამლების კლასებიც ამ პრობლემას ებრძვის. WEE1 ინჰიბიტორმა ადავოსერტიბმაგანმეორებული საშვილოსნოს სეროზული კარცინომის ფაზა 2 კვლევაში %26 პასუხი აჩვენა, ანუ მოქმედებდა. მაგრამ პაციენტების %60,6-ში ხარისხი 3 ან მეტი მოვლენა დაფიქსირდა და განვითარება არ გაგრძელდა. ATR ინჰიბიტორი სერალასერტიბის მსგავსი კანდიდატები კვლავ კლინიკურ განვითარებაშია; მომზადებისას ATR, ATM, WEE1 ან DNA-PK სამიზნის არც ერთი FDA-დამტკიცებული წამალი ვერ მოიძებნა.
მოკლედ: DNA-ს აღდგენის დამიზნება მოქმედებს, მაგრამ მხოლოდ თუ ვიცით, სიმსივნის რომელი აღდგენის გზაა დარღვეული. ბრმა დამიზნება ტოქსიკურობას აწყდება, როგორც ადავოსერტიბში. ნობელის მთავარ გაკვეთილს ვუბრუნდებით: მექანიზმის ცოდნის გარეშე წამალი ვერ იქმნება.
მეორე ხაზი: აქვს აღდგენას საათი?
ფოტოლიაზის კვლევამ მოულოდნელი მიმართულება გახსნა. მისი ოჯახის ძუძუმწოვრული ნათესავები — კრიპტოქრომები — სინათლეს არ აღიქვამს DNA-ს აღსადგენად; ისინი ბიოლოგიურ საათს აწყობს. სანჯარის ლაბორატორიამ იკითხა: თუ საათისა და აღდგენის ცილები მონათესავეა, შეიძლება თვით აღდგენა დღის განმავლობაში იცვლებოდეს?
პასუხი დადებითი იყო. ერთ-ერთი შედეგით UVB-ის დილით მიმღები თაგვები, იმავე დოზის საღამოს მიმღებებთან შედარებით ინვაზიური კანის კიბოსადმი დაახლოებით ოთხჯერ უფრო მიდრეკილი იყო. გუნდმა ცისპლატინმიცემულ თაგვებში პლატინის დანამატების აღდგენაც დღის განმავლობაში ოთხსაათიანი ინტერვალით, მთელ გენომში, ერთი ნუკლეოტიდის გარჩევადობით რუკაზე ასახა.
ადამიანზე გადატანას ორი სერიოზული დაბრკოლება აქვს, ხშირად გამოტოვებული; გაფრთხილება ჩვენია. პირველი: შედეგები თაგვებში მიიღეს. მეორე და უმთავრესი: თაგვები ღამის ცხოველები არიან: მათი „დილა“ ჩვენს დილასთან ბიოლოგიურად იგივე ფაზა არ არის. ამიტომ პირდაპირი რჩევები „დილით ნუ გაირუჯებით, საღამოს გაირუჯეთ“ ან „ქიმიოთერაპია ამ საათზე მიიღეთ“ აქედან ვერ გამოიტანება. იდეა, რომ აღდგენა საათის მიხედვით იცვლება, მყარია და ადამიანში გამოცდას იმსახურებს, მაგრამ პრაქტიკული რჩევებისთვის ადრეა. ამას ქიმიოთერაპიის სწორი დროის სტატიაში დეტალურად შევეხეთ.
იგივე სიფრთხილეა საჭირო სანჯარის სახელით გავრცელებულ სხვა ცნობებშიც. თურქეთში ერთი კვლევა „მოწევის შემაწყვეტინებელ აღმოჩენად“ გავრცელდა; სინამდვილეში რას ამბობდა, ცალკე სტატიაში განვიხილეთ. მეცნიერის სამშობლოში სიყვარული მშვენიერია, მაგრამ აღმოჩენების გაზვიადებად ქცეული სიყვარული ყველაზე მეტად მასვე აზიანებს.
XR-seq: აღდგენის რუკა იქმნება
სანჯარის მიერ 2015 წელს შექმნილი XR-seq მექანიზმიდან რუკაზე გადასვლაა. იდეა დახვეწილია: აღდგენისას ადამიანის უჯრედი დაახლოებით 30 ნუკლეოტიდის ნაწილს იღებს. შეგროვებითა და სეკვენირებით ნახავთ, გენომის რომელი წერტილი, როდის და რა ინტენსივობით აღდგა ერთი ნუკლეოტიდის გარჩევადობით.
ერთი წლის შემდეგ მეთოდი ცისპლატინს მოარგეს და აღმოაჩინეს: დაზიანება მთელ გენომში თითქმის თანაბრად ნაწილდება, მაგრამ აღდგენა სულაც არ არის თანაბარი — ტრანსკრიფციისა და ქრომატინის სტრუქტურით ძლიერ განსხვავდება. გენის მუტაციურ ტვირთს განსაზღვრავს არა დაზიანების რაოდენობა, არამედ აღდგენის ხარისხი. გენომში მუტაციის დაგროვების ადგილის მნიშვნელობა ცალკე სტატიაში განვიხილეთ.
DROZDOGAN აკადემიის კომენტარი
სანჯარის ისტორია თურქეთში უმეტესად სიამაყის თხრობად ვრცელდება. მთავარი ღირებულება სხვაგანაა: ექიმი ორი წლის სოფლის პრაქტიკის შემდეგ ოცდაათიან წლებში საბაზისო მეცნიერებაში გადავიდა და ოცდაათი წლის შემდეგ დაჯილდოებული მექანიზმი სინჯარაში ხელახლა ააწყო. ეს ეროვნების ამბავი კი არა, მეთოდის ამბავია.
⚡ რატომ არის მნიშვნელოვანი
დღევანდელი პერსონალიზებული ონკოლოგიის დიდი ნაწილი ამ სამის რუკებიდან მოდის. MSI-H სიმსივნეში იმუნოთერაპია, BRCA მუტაციაში PARP ინჰიბიტორი, ლინჩის სინდრომში ადრეული სკრინინგი — არც ერთი იქნებოდა შესაძლებელი აღდგენის ცილების მუშაობის ცოდნის გარეშე. საბაზისო მეცნიერების სარგებლის ყველაზე კონკრეტული პასუხი სტატიის მეშვიდე ნაწილია.
✅ ძლიერი მხარე
სანჯარის საქმე ბიოლოგიის ურთულესი სახეობაა: პროცესის ნაწილებად დაშლა და ხელახლა აწყობა. თუ მექანიზმს სინჯარაში გასუფთავებული ცილებით თავიდან ამუშავებთ, იგი ნამდვილად გესმით — მტკიცებულებაა და არა ვარაუდი. ორმაგი ჭრაც წინასწარ არავის განუჭვრეტია, ამიტომ ფერმენტს „ექსცინუკლეაზა“ ეწოდა.
⚠️ გასათვალისწინებელი
პოპულარულ თხრობაში სამი შეცდომაა. პირველი: „სანჯარმა DNA-ს აღდგენა აღმოაჩინა“ — არა; იდეა 1950-იანებიდან არსებობდა, მან ერთი მექანიზმი ამოხსნა და სამი მექანიზმის პრემია სამ ადამიანს მიეცა. მეორე: maxicell-ის „ცილის გასუფთავების მეთოდად“ აღწერა — იგი ცილას ამოიცნობს, არ ასუფთავებს. მესამე: თაგვის მონაცემიდან ადამიანის ცხოვრების პირდაპირი რჩევა. სამივე გასასწორებელია და უნდა გასწორდეს; ეს ჩვენი დასკვნებია.
🩺 პრაქტიკული მნიშვნელობა პაციენტისთვის
სამი კონკრეტული შედეგი: (1) ოჯახში ადრეული კოლორექტული ან საშვილოსნოს კიბოსას ლინჩის სინდრომი უნდა გამოიკვლიონ; მატარებელში მეთვალყურეობის სიხშირე და ასაკი იცვლება. (2) ძუძუს, საკვერცხის, პანკრეასის ან პროსტატის კიბოსას BRCA-სა და აღდგენის გენის ტესტზე იკითხეთ — PARP-ის არჩევანი შეიძლება შეიცვალოს. (3) ნაწლავის ან საშვილოსნოს კიბოში MSI/dMMR ტესტი იკითხეთ, ჩატარდა თუ არა; ამ ერთმა პასუხმა იმუნოთერაპიის კარი შეიძლება გახსნას. სამივე დღეს თურქეთში ხელმისაწვდომია.
❓ ღია კითხვა
აღდგენაზე მიმართული წამლების მთავარი დაბრკოლება სამიზნე კი არა, თერაპიული ფანჯარაა. ადავოსერტიბმა აჩვენა: სიმსივნესთან ერთად პაციენტსაც აზიანებდა. გაფართოების გზა, ალბათ, უფრო ძლიერი წამალი კი არა, პაციენტის უკეთ შერჩევაა — წინასწარ გაზომვა, რომელ სიმსივნეს რომელი გზა აკლია. XR-seq ამის პირველი მაგალითია; კლინიკაში შევა თუ არა, მომავალი წლების საკითხია.
დასკვნა: 2015 წლის ქიმიის ნობელი კიბოს ბიოლოგიის ყველაზე პრაქტიკულ პრემიებს შორისაა. აღმოჩენები 1970-იანებსა და 1980-იანებს ეკუთვნის, კლინიკაში გადატანას 2014–2017 დასჭირდა. ეს დაყოვნება ნაკლი კი არა, საბაზისო მეცნიერების ბუნებაა; ქვეყნის პოლიტიკა ამ ორმოცწლიანი დაშორების მიღებით ფასდება.
ხშირად დასმული კითხვები
- ზუსტად რისთვის მიიღო აზიზ სანჯარმა ნობელი?
- სამივე მეცნიერისთვის ოფიციალური დასაბუთება საერთოა: „DNA-ს აღდგენის მექანისტური კვლევებისთვის.“ სანჯარის წვლილია ნუკლეოტიდის ამოკვეთით აღდგენა: UV-ისა და ქიმიური კანცეროგენების მოცულობითი დაზიანების UvrA, UvrB და UvrC ცილებით ერთდროულად ორივე მხრიდან გაჭრა და ამოღება. 1982 წელს სინჯარაში ააწყო, 1983 წელს გამოაქვეყნა.
- მარტომ მიიღო პრემია?
- არა. პრემია Tomas Lindahl, Paul Modrich და Aziz Sancar შორის თანაბრად სამად გაიყო. თითოეულმა განსხვავებული მექანიზმი ამოხსნა: Lindahl-მა ფუძის ამოკვეთა, Modrich-მა არასწორი შეწყვილება, Sancar-მა ნუკლეოტიდის ამოკვეთა.
- სანჯარმა აღმოაჩინა DNA-ს აღდგენა?
- არა. იდეა, რომ უჯრედი DNA-ს აღადგენს, 20. საუკუნის შუიდან იცოდნენ. სანჯარმა რომელი ცილებით, რა მიმდევრობით და როგორ ხდება ეს, მოლეკულურად აჩვენა. „მექანისტური“ ზუსტად ამ სხვაობას აღნიშნავს.
- რა არის Maxicell? ცილის გასუფთავებაა?
- არა, გასუფთავების მეთოდი არ არის. Maxicell ბაქტერიაში პლაზმიდიდან კოდირებული ცილის ამოსაცნობი მონიშვნის მეთოდია. აღუდგენელ ბაქტერიას UV-ს აძლევენ; ქრომოსომა იშლება, პლაზმიდი რჩება და მხოლოდ მისი ცილები ინიშნება. სანჯარის თქმით, ეს მისი ყველაზე ციტირებული სტატიაა (1979).
- აქვს ადამიანს მზის დაზიანების „სინათლით“ აღმდგენი ფერმენტი?
- არა. ფოტოლიაზა ბაქტერიაში, საფუარსა და ბევრ ცხოველში გვხვდება, მაგრამ ადამიანში არ არის. ეს თვით სანჯარის გუნდმა აჩვენა, რომელმაც კარიერა ფოტოლიაზით დაიწყო (1993). ჩვენი ერთადერთი არჩევანი უფრო ნელი და რთული ამოკვეთით აღდგენაა.
- აღდგენის დარღვევის მქონე ყველას კიბო ემართება?
- არა, თუმცა რისკი მკვეთრად იზრდება. ქსეროდერმაში არამელანომური კანის კიბოს რისკი საერთო პოპულაციაზე 10.000-ჯერ მეტია, ლინჩისას კი გენის მიხედვით კოლორექტული კიბოს რისკი 70 წლამდე %3-დან %75-მდე იცვლება. ანუ „დარღვევა = კიბოს“ ნაცვლად „ბევრად მაღალი და ადრეული რისკია“.
- PARP ინჰიბიტორი ყველას შეიძლება მიეცეს?
- არა. იგი მუშაობს, თუ სიმსივნეს აღდგენის ნაკლი უკვე აქვს — ჩვეულებრივ BRCA მუტაცია ან ჰომოლოგიური რეკომბინაციის მსგავსი დეფექტი. მის გარეშე არჩევითობა არ არსებობს, ამიტომ წინასწარი გენეტიკური ტესტია საჭირო.
- რა პრაქტიკული სარგებელია ჩემთვის?
- სამი რამ: ადრეული ოჯახური კოლორექტული ან საშვილოსნოს კიბოსას ლინჩის კვლევა; ძუძუს, საკვერცხის, პანკრეასისა და პროსტატის კიბოში BRCA ტესტი; კოლორექტულ და საშვილოსნოს კიბოში MSI/dMMR ტესტი. სამივეს მკურნალობის არჩევანის პირდაპირ შეცვლა შეუძლია.
ლექსიკონი
- DNA-ს აღდგენა
- უჯრედის DNA-ს დაზიანების ამომცნობი და შემსწორებელი ფერმენტული სისტემების საერთო სახელი. სხვადასხვა დაზიანებას სხვადასხვა სისტემა აქვს.
- ნუკლეოტიდის ამოკვეთით აღდგენა (NER)
- სპირალის დამრღვევ მოცულობით დაზიანებას ორივე მხრიდან ჭრით იღებს. სანჯარის ამოხსნილი მექანიზმია.
- ფუძის ამოკვეთით აღდგენა (BER)
- ერთი ფუძის ქიმიურ დაშლას აღადგენს. Lindahl-ის ამოხსნილი მექანიზმია.
- არასწორი შეწყვილების აღდგენა (MMR)
- კოპირებისას არასწორ ასოებს ასწორებს. Modrich-ის მექანიზმი სიხშირეს დაახლოებით ათასჯერ ამცირებს.
- თიმინის დიმერი
- ულტრაიისფრის მიერ DNA-ს ორი მეზობელი თიმინის შეერთების დაზიანება; სპირალის ფორმას ცვლის.
- ფოტოლიაზა
- ლურჯი სინათლის ენერგიით დიმერის ერთეტაპიანად დამშლელი ფერმენტი. ადამიანს არ აქვს.
- კრიპტოქრომი
- ფოტოლიაზის ოჯახის ცილა, რომელიც DNA-ს არ აღადგენს და ძუძუმწოვრის ბიოლოგიურ საათს ქმნის.
- ექსცინუკლეაზა
- დაზიანების ორივე მხარეს მჭრელი ფერმენტული კომპლექსი; სახელი სანჯარის ორმაგი ჭრიდან მოდის.
- XR-seq
- აღდგენისას ამოღებული ნაწილების შეგროვებითა და სეკვენირებით ადგილისა და ინტენსივობის გენომურ რუკას ქმნის.
- პიგმენტური ქსეროდერმა
- ამოკვეთით აღდგენის თანდაყოლილი დარღვევის მემკვიდრეობითი დაავადება, რომელიც ძალიან ადრეულ კანის კიბოს იწვევს.
- ლინჩის სინდრომი
- არასწორი შეწყვილების აღმდგენი გენის მემკვიდრეობითი დარღვევა; მემკვიდრეობითი კოლორექტული კიბოს ყველაზე ხშირი მიზეზი.
- MSI-H / dMMR
- სიმსივნის ნიშნები, რომლებიც არასწორი შეწყვილების აღდგენის უმოქმედობას აჩვენებს. მათში იმუნოთერაპიის პასუხი მკვეთრად მაღალია.
- სინთეზური ლეტალობა
- ორი გენის ცალ-ცალკე დაკარგვა უჯრედს არ კლავს, ერთად დაკარგვა კი კლავს. PARP ინჰიბიტორების პრინციპია.
- PARP ინჰიბიტორი
- ერთჯაჭვიანი წყვეტების აღდგენის დამბლოკავი კლასი. ჰომოლოგიური რეკომბინაციის ნაკლის სიმსივნეებში შერჩევით მოქმედებს.
- თერაპიული ფანჯარა
- დოზის დიაპაზონი, სადაც წამალი სიმსივნეს აზიანებს და პაციენტს მისაღებ ზიანს აყენებს. აღდგენის სამიზნეებში იგი ვიწროა.
გამჭვირვალობის შენიშვნა.
დადასტურებული: ოფიციალური დასაბუთება („DNA-ს აღდგენის მექანისტური კვლევებისთვის“), 7 ოქტომბერს 2015 გამოცხადება და 10 დეკემბერს 2015 ცერემონია, 8 მილიონი შვედური კრონის სამად გაყოფა, სამივეს დაბადების წელი/ადგილი და დაწესებულებები, სანჯარის 8 დეკემბრის 2015 ნობელის ლექციის სათაური — nobelprize.org-ის პრესრელიზიდან, აღწერიდან, საზეიმო სიტყვიდან და ლაურეატთა გვერდებიდან. მექანიზმების ავტორობა და თარიღები (Lindahl 1974 ურაცილ-DNA გლიკოზილაზა; Modrich 1989 მეთილით მართული სისტემა; Sancar 1983, uvrA/uvrB/uvrC). არასწორი შეწყვილების აღდგენით შეცდომების „დაახლოებით ათასჯერ“ შემცირება და საზეიმო სიტყვის „%99,9“. ბაქტერიაში ამოღებული ნაწილი 12–13 ნუკლეოტიდია (ნობელის აღწერა და შვედეთის სამეფო აკადემიის პლაკატი). ადამიანში ნაწილი 24–32 ნუკლეოტიდია („ნომინალური 30-იანი“) — სანჯარის ლაბორატორიის გვერდი და XR-seq სტატია. ბიოგრაფია (დაბადება 8 სექტემბერი 1946 სავური; სტამბოლის მედიცინაში შესვლა ნოემბერი 1963 და 1969 კურსის საუკეთესოდ დასრულება; 1969–1971 სავურისა და სიურგიუჯიუს ექიმობა; 1973 ტეხას-დალასში Claud Rupert-ის ლაბორატორია; ფოტოლიაზის გენის კლონირება; ივლისი 1977 დისერტაცია; სექტემბერი 1977 იელში W. Dean Rupp-ის ლაბორატორია; 1979 maxicell; 1982–83 ექსცინუკლეაზა; 1983 Chapel Hill-ში გადასვლა; 1997-დან Sarah Graham Kenan პროფესორობა) — ნობელის ბიოგრაფია და UNC. Maxicell-ის ბიბლიოგრაფია და რეზიუმე (J Bacteriol 1979;137(1):692–693). ადამიანში ფოტოლიაზის არარსებობის კვლევა (PNAS 1993;90:4389) და მეთოდის უჯრედზე 10 მოლეკულის მგრძნობელობა. XR-seq ბიბლიოგრაფია (Genes & Development 2015;29:948) და ცისპლატინის რუკის კვლევა (PNAS 2016;113:11507). ქსეროდერმისა და ლინჩის ყველა რიცხვი NCBI GeneReviews-იდანაა. პემბროლიზუმაბის 23 მაისს 2017 დაჩქარებული დამტკიცება, FDA-ს „პირველი ქსოვილის/ადგილისგან დამოუკიდებელი დამტკიცება“, 149 პაციენტი, %39,6 პასუხი, მოპასუხეთა %78-ში ≥6 თვე და 28 მარტს 2023 სრული დამტკიცება (fda.gov და cancer.gov). დოსტარლიმაბი (18 ჩაწერილი, 14 შეფასებადში %100 სრული კლინიკური პასუხი, 500 mg/3 კვირა, 6 თვე, მედიანური დაკვირვება 6,8 თვე, ხარისხი 3–4 მოვლენა არ არის). ოლაპარიბის 19 დეკემბერს 2014 დაჩქარებული დამტკიცება და ჩვენება (FDA წერილი), მიმდინარე სია (2025 ინსტრუქცია), 11 მარტს 2022 ადრეული ძუძუს კიბოს დამტკიცება, OlympiA (1.836 პაციენტი; 3-წლიანი iDFS %86,1 და %77,3; შორეული დაავადების გარეშე %88,0 და %81,0; საერთო გადარჩენა %92,0 და %89,1, HR 0,68, p=0,009). ინსტრუქციის MDS/AML გაფრთხილება (%1,2; 2.219 პაციენტში 26 შემთხვევა; %54 სასიკვდილო) და 23 რანდომიზებული კვლევა / 8.857 პაციენტის მეორეული კიბოს მეტაანალიზი (%0,9 და %0,7; უმნიშვნელო). ადავოსერტიბის ADAGIO (%26 პასუხი, %60,6 ხარისხი ≥3, განვითარება არ გაგრძელდა) და სერალასერტიბის კლინიკური განვითარების ეტაპი.
დაუდასტურებელი: ფოტოლიაზის კლონირების წლისთვის ნობელის ორი ოფიციალური წყარო სხვადასხვა თარიღს იძლევა — სანჯარის ბიოგრაფია 1975-ს, აღწერა 1976-ს; პირველად წყაროს დაეყრდნო და სხვაობა აღინიშნა. კომიტეტის ერთადერთი ყოველდღიური რაოდენობა „ათასობითაა“; „ათიათასობით“ მსგავსი ზუსტი რიცხვები ვერ დადასტურდა და არ გამოიყენეს. ოლაპარიბის „კლასის პირველი წამლის“ ფორმულირება ოფიციალურ გვერდზე სიტყვასიტყვით ვერ იპოვეს; მხოლოდ 19 დეკემბრის 2014 დამტკიცება ითქვა კლასში პირველად და არა „პირველი წამალი“. ERCC1-ის პლატინის რეზისტენტობის დამადასტურებელ კლინიკურ ბიომარკერად სტატუსი ვერ დადასტურდა; ამიტომ ERCC1-ზე მტკიცება არ არის. ნობელის ფონდის წყაროებში სანჯარის „თურქეთიდან მეცნიერების პირველი ნობელის“ სიტყვასიტყვითი განცხადება ვერ იპოვეს (Orhan Pamuk-ის 2006 ლიტერატურული პრემია დადასტურდა); ამიტომ „პირველი“ არ გამოიყენება. კომიტეტის დეტალურ სამეცნიერო ფონურ დოკუმენტზე წვდომა ვერ მიიღეს.
კრიტიკის ავტორი: Maxicell-ის გასუფთავებად არმიჩნევა და ფართო გამოყენების მტკიცების უწყაროობა, Rupp-ის და არა Rupert-ის ლაბორატორიის შესწორება, თაგვის ცირკადული მონაცემის ადამიანზე გადაუტანლობა (ღამის ცხოველობის ჩათვლით), დოსტარლიმაბის მცირე რაოდენობისა და მოკლე დაკვირვების გამო სიფრთხილე, OlympiA-ს აბსოლუტური და ფარდობითი სხვაობის ერთობლივად ჩვენება და „სანჯარმა DNA-ს აღდგენა აღმოაჩინა“ ფრაზის არასწორობის შეფასება ჩვენ გვეკუთვნის. პრემიის სამი მექანიზმისთვის მინიჭება, მათი ავტორობა და რიცხვითი მონაცემები წყაროებს ეკუთვნის.
სქემები ტექსტის დადასტურებული მტკიცებებიდანაა მიღებული და ახალ მონაცემებს არ შეიცავს. სურათი 3 იდეალიზებული ლოგიკური სქემაა, არა კლინიკური უსაფრთხოების ასახვა; ეს ქვემოთ მითითებულია.
წყაროები
- The Nobel Prize in Chemistry 2015 — პრესრელიზი, აღწერა, საზეიმო სიტყვა და ლაურეატთა გვერდები. NobelPrize.org, შვედეთის სამეფო მეცნიერებათა აკადემია.
- Sancar A. ნობელის ბიოგრაფია და ლექცია: „Mechanisms of DNA Repair by Photolyase and Excision Nuclease“, 8 დეკემბერი 2015.
- Sancar A, Hack AM, Rupp WD. "Simple method for identification of plasmid-coded proteins." Journal of Bacteriology. 1979;137(1):692–693.
- Li YF, Kim ST, Sancar A. "Evidence for lack of DNA photoreactivating enzyme in humans." PNAS. 1993;90(10):4389–4393.
- Hu J, Adar S, Selby CP, Lieb JD, Sancar A. "Genome-wide analysis of human global and transcription-coupled excision repair of UV damage at single-nucleotide resolution." Genes & Development. 2015;29(9):948–960.
- "Cisplatin DNA damage and repair maps of the human genome at single-nucleotide resolution." PNAS. 2016;113(41):11507.
- GeneReviews (NCBI Bookshelf): Xeroderma Pigmentosum; Lynch Syndrome.
- U.S. Food and Drug Administration. "FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication", 23 მაისი 2017; და National Cancer Institute, Cancer Currents, 2017 და 2023 განახლებები.
- U.S. Food and Drug Administration. Olaparib (Lynparza) დამტკიცების წერილი, NDA 206162, 19 დეკემბერი 2014; მიმდინარე ინსტრუქცია (2025); "FDA approves olaparib for adjuvant treatment of high-risk early breast cancer", 11 მარტი 2022.
- OlympiA-ს შედეგები და PARP ინჰიბიტორების მეორეული კიბოს მეტაანალიზი — The ASCO Post.
- ADAGIO კვლევა (ადავოსერტიბი) — The ASCO Post, 2025; სერალასერტიბი — NCI DCTD აგენტის ინფორმაცია.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.