پژوهش‌هایی که نوبل را برای عزیز سانجار آوردند: ترمیم سازوکارشناختی DNA
در این مقاله
در 7 اکتبر 2015 آکادمی سلطنتی علوم سوئد اعلام کرد جایزه نوبل شیمی آن سال را به سه دانشمند می‌دهد: توماس لیندال، پل مودریچ و عزیز سانجار. دلیل فقط یک جمله بود: «برای مطالعات سازوکارشناختی ترمیم DNA.» این نوشته توضیح می‌دهد پشت این جمله چیست، عزیز سانجار دقیقاً چه یافت و این کشف امروز چگونه در درمان سرطان نمود پیدا می‌کند.
DNA مولکولی پایدار نیست. به گفته سخنرانی مراسم کمیته نوبل، فرایندهای شیمیایی خودبه‌خودی هر روز هزاران آسیب بالقوه ویرانگر در ژنوم یک سلول ایجاد می‌کنند. پرتو فرابنفش، مواد شیمیایی سرطان‌زا و خطاهای رونویسی هنگام هر تقسیم سلولی نیز به آن افزوده می‌شوند. علت اینکه هنوز پابرجا هستیم، ترمیم مداوم این آسیب‌ها توسط سلول‌هاست.
اهدای جایزه به سه نفر تصادفی نیست. هرکدام سازوکار ترمیم متفاوتی را حل کردند؛ آن‌ها یک یافته مشترک نداشتند، بلکه سه سامانه مجزای مکمل هم را روشن کردند. لیندال ترمیم با برداشت باز، مودریچ ترمیم عدم تطابقو سانجار ترمیم با برداشت نوکلئوتید را روشن کردند. وجه مشترک هر سه این بود که به گفتن «ترمیم وجود دارد» اکتفا نکردند، بلکه اینکه کدام پروتئین با چه ترتیبی چه می‌کند را در سطح مولکولی نشان دادند. واژه «سازوکارشناختی» در دلیل نوبل دقیقاً همین را بیان می‌کند.
| جایزه | جایزه نوبل شیمی 2015 |
|---|---|
| دلیل رسمی | «برای مطالعات سازوکارشناختی ترمیم DNA» — برای مطالعات سازوکارشناختی ترمیم DNA |
| اعلام | 7 اکتبر 2015 |
| مراسم | 10 دسامبر 2015، استکهلم |
| برندگان | توماس لیندال (متولد 1938، استکهلم) · پل مودریچ (متولد 1946، راتون، نیومکزیکو) · عزیز سانجار (متولد 8 سپتامبر 1946، ساوور، ماردین) |
| مؤسسات | مؤسسه فرانسیس کریک / کلر هال (لیندال) · مؤسسه پزشکی هاوارد هیوز و دانشگاه دوک (مودریچ) · دانشگاه کارولینای شمالی، چپل‌هیل (سانجار) |
| مبلغ جایزه | 8 میلیون کرون سوئد، به سه سهم برابر تقسیم شد |
| سخنرانی نوبل سانجار | 8 دسامبر 2015 — «سازوکارهای ترمیم DNA توسط فوتولیاز و نوکلئاز برداشت‌کننده» |
سه سازوکار، سه مسئله متفاوت
همه آسیب‌های DNA یکسان نیستند. تخریب خودبه‌خودی یک باز، قرار گرفتن حرف اشتباه هنگام نسخه‌برداری و اتصال دو باز مجاور با پرتو فرابنفش، سه مسئله متفاوت‌اند و سلول آن‌ها را با سه گروه مجزا حل می‌کند.
| سازوکار | چه آسیبی را ترمیم می‌کند؟ | چه کسی آن را روشن کرد؟ |
|---|---|---|
| ترمیم با برداشت باز ترمیم با برداشت باز |
تخریب شیمیایی خودبه‌خودی یک باز؛ مثلاً تبدیل سیتوزین به اوراسیل | توماس لیندال 1974: آنزیم اوراسیل-DNA گلیکوزیلاز |
| ترمیم عدم تطابق ترمیم عدم تطابق |
قرار گرفتن حرف اشتباه هنگام نسخه‌برداری | پل مودریچ 1989: گروه‌های متیل مشخص می‌کنند کدام رشته درست است |
| ترمیم با برداشت نوکلئوتید ترمیم با برداشت نوکلئوتید |
آسیب‌های حجیمی که شکل مارپیچ DNA را برهم می‌زنند؛ دایمرهای تیمین ناشی از UV، افزوده‌های شیمیایی سرطان‌زا و افزوده‌های سیس‌پلاتین | عزیز سانجار 1983: سازوکار برش دوگانه پروتئین‌های UvrA، UvrB و UvrC |
یک عدد نشان می‌دهد ترمیم عدم تطابق که مودریچ روشن کرد چقدر مؤثر است: این سامانه فراوانی خطاهای هنگام نسخه‌برداری DNA را حدود هزار برابر کاهش می‌دهد؛ به بیان سخنرانی مراسم نوبل، از خطاها %99,9 را اصلاح می‌کند. برای مبنای مولکولی وراثت می‌توانید آزمایش‌های نخود مندلو برای تاریخ فنی خواندن و تکثیر DNA، نوشته PCR ما را بخوانید.
سانجار دقیقاً چه یافت؟
سامانه‌ای که عزیز سانجار روشن کرد، چندکاره‌ترین گروه ترمیمی سلول است. ترمیم با برداشت نوکلئوتید، نه با تخریب شیمیایی یک باز، بلکه با آسیب‌های حجیم تغییر‌دهنده شکل مارپیچ DNA سروکار دارد: آسیب‌هایی که از اتصال دو تیمین کنار هم با فرابنفش ایجاد می‌شوند، یعنی دایمرهای تیمین، قطعات شیمیایی افزوده‌شده به DNA توسط سرطان‌زاهای دود سیگار و، به شکلی حیاتی برای درمان سرطان، افزوده‌هایی که شیمی‌درمانی‌های پلاتینی مانند سیس‌پلاتین روی DNA به جا می‌گذارند.
کار سانجار بازسازی این سامانه در باکتری بود. او در 1982 ترمیم را از آغاز تا پایان در لوله با پروتئین‌های خالص‌شده به کار انداخت و در 1983 منتشر کرد. سازوکار به‌دست‌آمده چنین بود:
شکل 1 · ترمیم با برداشت نوکلئوتید؛ سازوکاری که سانجار روشن کرد
مراحل از سامانه باکتریایی (UvrA، UvrB، UvrC) گرفته شده‌اند؛ در انسان همین منطق با پروتئین‌های بیشتر اجرا می‌شود. طول قطعه خارج‌شده در این دو جاندار متفاوت است و این تفاوت در کادر پایین آمده است.
چرا در باکتری کار کرد؟ این داستانی تکرارشونده در زیست‌شناسی برنده نوبل است: برای فهم سامانه پیچیده انسانی، ابتدا ساده‌ترین شکل آن را پیدا می‌کنید. کاهش ترمیم به سه پروتئین در باکتری، نقشه حل سامانه ده‌هاپروتئینی انسان را داد. همین راهبرد در کشف CRISPR-Cas9 نیز کار کرد؛ دفاع باکتری در برابر ویروس امروز به ابزار ویرایش ژنوم انسان تبدیل شده است.
از ساوور تا استکهلم: گاه‌شمار
مسیر سانجار یکی از نامعمول‌ترین مسیرهای تاریخ علم است. تاریخ‌های زیر از زندگی‌نامه نوبل خود او و اسناد رسمی گرفته شده‌اند.
در این گاه‌شمار جزئیاتی از نظر دور می‌ماند: وقتی سانجار پژوهش منتهی به نوبل را آغاز کرد، پژوهشگر پسادکتری بود و پس از دو سال پزشکی در شهرستان‌های ترکیه، در سی‌وچندسالگی وارد علوم پایه شده بود. نمونه‌ای ملموس در برابر این باور است که حرفه علمی باید «در سن درست و با ترتیب درست» پیش برود. کشف منتهی به جایزه، سی‌ودو سال پس از آن کشف به رسمیت شناخته شد؛ فاصله‌ای معمول که دوری کشف و جایزه در علوم پایه را نشان می‌دهد.
روش Maxicell: یک اشتباه رایج را اصلاح کنیم
وقتی نام سانجار می‌آید، جمله‌ای بارها تکرار می‌شود: «با خالص‌سازی آنزیم‌های ترمیم DNA، روشی به نام maxicell برای خالص‌سازی توسعه داد.» این جمله در دو نکته باید اصلاح شود.
نخست: maxicell روش خالص‌سازی نیست. این روش در باکتری‌های حامل پلاسمید، برای تعیین اینکه کدام پروتئین از پلاسمید رمزگذاری می‌شود به کار می‌رود. منطق آن چنین است: recA و uvrA جهش‌یافته‌اند و بنابراین DNA خود را ترمیم نمی‌کنند؛ سلول‌های E. coli در معرض فرابنفش قرار می‌گیرند. در حالی که کروموزوم خود باکتری تجزیه می‌شود، به دلیل کوچکی و آسیب کمتر، DNA پلاسمید زنده می‌ماند و تکثیر می‌شود. سپس اسید آمینه نشان‌دار داده می‌شود؛ چون تنها محصولات قابل تولید در سلول پروتئین‌های پلاسمیدی‌اند، فقط آن‌ها نشان‌دار می‌شوند. یعنی این روش پروتئین را جدا نمی‌کند، بلکه پروتئین را شناسایی می‌کند.
دوم: برای ادعای «هنوز پژوهشگران بسیاری از آن استفاده می‌کنند» منبعی یافت نشده است. آنچه قابل تأیید است و باید گفته شود این است: طبق زندگی‌نامه نوبل خود سانجار، مقاله maxicell پراستنادترین اثر دوران حرفه‌ای اوست (Sancar A, Hack AM, Rupp WD, Journal of Bacteriology, 1979).
نکته سوم: این پژوهش نه در آزمایشگاه کلاد روپرت، استاد دکتری او در دالاس، بلکه در آزمایشگاه W. Dean Rupp در ییل انجام شد. روپرت به دوره فوتولیاز و راپ به دوره ترمیم برداشتی تعلق دارند.
این اصلاح جزئیاتی بی‌اهمیت نیست. فهم اینکه چرا سانجار maxicell را توسعه داد، روشن می‌کند کشف اصلی چگونه ممکن شد: پس از کلون کردن ژن‌های uvrA، uvrB و uvrC، باید می‌دید این ژن‌ها واقعاً کدام پروتئین‌ها را تولید می‌کنند. Maxicell دقیقاً این امکان را داد؛ پس از شناسایی پروتئین‌ها، خالص‌سازی و کنار هم قرار دادنشان در لوله ممکن شد. روش ابزار کشف بود، نه خود کشف.
فوتولیاز: عشق نخست سانجار، آنزیمی که ما نداریم
داستان علمی سانجار در واقع با آنزیمی دیگر آغاز می‌شود. استاد دکتری او، کلاد روپرت، در 1958 آنزیمی به نام فوتولیاز کشف کرده بود. این آنزیم کاری فوق‌العاده می‌کند: به دایمر تیمین ایجادشده توسط فرابنفش می‌چسبد و با انرژی نور آبی، دایمر را در همان محل باز می‌کند. نه برش، نه خارج کردن و نه بازنویسی؛ بازگرداندن در یک مرحله. سانجار در 1975 ژن این آنزیم را کلون کرد.
هجده سال گذشت و سانجار این بار با گروه خود نشان داد: انسان فوتولیاز ندارد.
شکل 2 · دو راه ترمیم آسیب UV؛ و اینکه کدام در انسان وجود ندارد
پژوهش سانجار و گروهش در 1993، فوتولیاز را در عصاره‌های E. coli، مخمر و مار زنگی به‌راحتی شناسایی کرد، اما در سلول انسان نیافت. روش به‌کاررفته آن‌قدر حساس بود که حتی 10 مولکول در هر سلول را می‌دید.
اینجا نمونه زیبایی از صداقت علمی هست: سانجار مطالعه‌ای را که نشان می‌داد آنزیم آغازگر شهرت علمی‌اش در انسان وجود ندارد، در آزمایشگاه خودش انجام داد و منتشر کرد. بازتاب پژوهش فوتولیاز در انسان از جایی دیگر آمد؛ خویشاوندان این خانواده آنزیمی در پستانداران با نام کریپتوکروم ساعت زیستی را تنظیم می‌کنند. دومین مسیر بزرگ پژوهشی سانجار از اینجا شکل گرفت و مستقیماً به زمان‌بندی شیمی‌درمانی پیوند خورد؛ آن را در نوشته ریتم شبانه‌روزی و شیمی‌درمانی بررسی کردیم.
اگر ترمیم مختل شود چه می‌شود؟ دو بیماری، دو درس
مستقیم‌ترین راه فهم اهمیت ترمیم DNA، نگاه کردن به افرادی است که ترمیم آن‌ها از بدو تولد معیوب است. اینجا دو بیماری مانند کارنامه دو سامانه متفاوت ترمیم‌اند.
گزروودرما پیگمنتوزوم؛ اختلال مسیر سانجار
گزروودرما پیگمنتوزوم بیماری نادری است که ترمیم با برداشت نوکلئوتید در آن از نظر ژنتیکی معیوب است. یعنی سازوکار شرح‌داده‌شده در شکل 1 کار نمی‌کند. پیامدهایش به‌تنهایی نشان می‌دهند این سامانه چقدر حیاتی است.
| در گزروودرما پیگمنتوزوم | نسبت به جمعیت عمومی | سن بروز |
|---|---|---|
| سرطان پوست غیرملانومی (سلول بازال و سنگفرشی) | بیش از 10.000 برابر خطر | میانه 9 سالگی — حدود 60 سال زودتر |
| ملانوم | بیش از 2.000 برابر خطر | میانه 22 سالگی — بیش از 30 سال زودتر |
| تومورهای اندام‌های داخلی | 34 برابر خطر | حدود 50 سال زودتر |
میانه طول عمر این بیماران در صورت درگیری عصبی، 29 سالو در غیر این صورت 37 سال است. پیام اعداد این است: آسیب فرابنفش خورشید، حتی اگر متوجه نباشیم، هر روز رخ می‌دهد و سامانه‌ای هر روز آن را ترمیم می‌کند. وقتی این سامانه کار نکند، سرطانی که معمولاً در شصت سال بروز می‌کند در نه سالگی ظاهر می‌شود. برای علائم و مراحل ملانوم می‌توانید نوشته جداگانه ما را ببینید.
سندرم لینچ؛ اختلال مسیر مودریچ
داشتن نقص ارثی در یکی از ژن‌های ترمیم عدم تطابق (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 یا EPCAM) به معنای سندرم لینچ است. این شایع‌ترین علت سرطان کولورکتال ارثی است.
| ژن | خطر سرطان کولورکتال تا 70 سالگی | خطر سرطان آندومتر تا 70 سالگی |
|---|---|---|
| MLH1 | %46 (مرد) / %44 (زن) | %35 |
| MSH2 | %46 (مرد) / %42 (زن) | %46 |
| MSH6 | %12 (مرد) / %20 (زن) | %41 |
| PMS2 | %3 | %12–13 |
| EPCAM | %75 | %12 |
هنگام خواندن جدول باید به دو نکته توجه کرد. نخست، این نسبت‌ها نه برای «تمام عمر»، بلکه «تا 70 سالگی» محاسبه شده‌اند؛ این دو یکسان نیستند. دوم، و کاربردی‌ترین نکته بالینی، اینکه خطر بسته به ژن بسیار متفاوت است. در فرد حامل MLH1 یا MSH2، سرطان کولورکتال در میانه 44 سالگی بروز می‌کند، اما در حاملان PMS2 این سن 61–66 است و خطر بسیار کمتر است. «سندرم لینچ» یک وضعیت واحد نیست؛ ژن درگیر، فاصله پیگیری و تصمیم جراحی پیشگیرانه را تغییر می‌دهد. چگونگی تعیین فاصله کولونوسکوپی را در نوشته جداگانهو تصمیم جراحی پیشگیرانه در افراد دارای خطر ارثی را در نوشته BRCA بررسی کردیم.
دو بیماری یک درس می‌دهند: سرطان اغلب نه «به دلیل آسیب دیدن DNA»، بلکه به دلیل ترمیم نشدن آسیب رخ می‌دهد. آسیب از پیش پیوسته وارد می‌شود؛ جهش‌ها اجتناب‌ناپذیرند. تعیین‌کننده سرطان خود آسیب نیست، بلکه تعادل میان آسیب و ترمیم است. این تعادل در نوشته‌ای که چگونگی اثر آسیب DNA بر سرطانی شدن را شرح می‌دهد به‌تفصیل بررسی شده است.
تناقض اصلی: هم حفظ ترمیم و هم مهار آن
با شناخت ترمیم DNA پرسشی ناگزیر پیش می‌آید. سلول‌های سرطانی نیز از ترمیم DNA استفاده می‌کنند، حتی بیشتر از سلول سالم، زیرا باید آسیب تقسیم سریع را پیوسته پاک کنند. پس داروی مهارکننده ترمیم می‌تواند تومور را بکشد. اما همان دارو ترمیم سلول سالم را نیز مهار خواهد کرد.
این مسئله کلاسیک داروشناسی سرطان است و نامش پنجره درمانیاست: بازه‌ای که دارو به تومور آسیب می‌زند و به بیمار نمی‌زند. در مسیرهای ترمیم این پنجره بسیار باریک است. این تناقض چگونه حل شد؟
پاسخ ایده‌ای به نام «کشندگی مصنوعی» (synthetic lethality) است. منطق چنین است: با از دست رفتن هر یک از دو ژن به‌تنهایی، سلول به زندگی ادامه می‌دهد؛ اما با از دست رفتن هم‌زمان هر دو، سلول می‌میرد. اگر سلول تومور یکی از این کمبودها را از پیش داشته باشد، بستن دومی با دارو فقط همان سلول را می‌کشد؛ چون در سلول سالم هر دو مسیر سالم‌اند، دارو تحمل می‌شود. یعنی انتخاب‌پذیری دارو نه از خود دارو، بلکه از نقص موجود از پیش در تومور می‌آید.
شکل 3 · کشندگی مصنوعی: چرا مهارکننده‌های PARP فقط بعضی تومورها را می‌کشند؟
PARP در ترمیم شکست تک‌رشته‌ای نقش دارد. ژن‌های BRCA بخشی از مسیر ترمیم شکست دورشته‌ای با «نوترکیبی همولوگ» هستند. نمودار چهار ترکیب ممکن این دو مسیر را نشان می‌دهد.
این ایده روشن‌ترین نمونه تبدیل علوم پایه برنده نوبل به کاربرد بالینی است. اگر مسیرهای نقشه‌برداری‌شده توسط لیندال، مودریچ و سانجار نبودند، نمی‌دانستیم کدام مسیر در کدام تومور کمبود دارد و در نتیجه کدام دارو را به چه کسی بدهیم. یکی از ملموس‌ترین نمونه‌های شخصی‌سازی درمان سرطان امروز از اینجا برخاسته است.
امروز در بالین چه داریم؟ نمودهای ملموس
جمله «علوم پایه روزی به کار می‌آید» معمولاً انتزاعی می‌ماند، اما اینجا چنین نیست. تمام موارد زیر از نقشه‌برداری مسیرهای ترمیم DNA پدید آمده‌اند و امروز دارای مجوز درمانی هستند.
1. ایمنی‌درمانی در تومورهای دارای نقص ترمیم
تومورهای دارای نقص ترمیم عدم تطابق (dMMR) یا ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (MSI-H) به دلیل خطاهای ترمیم‌نشده جهش‌های زیادی انباشته می‌کنند. این جهش‌ها قطعات پروتئینی بیگانه تولید می‌کنند و تومور را برای دستگاه ایمنی «دیدنی» می‌سازند.
23 مه 2017 نقطه عطفی در تاریخ داروی سرطان است. FDA پمبرولیزوماب را صرف‌نظر از اندام منشأ تومورو تنها به شرط ویژگی MSI-H/dMMR تأیید کرد. به گفته خود FDA، «این نخستین تأیید مستقل از بافت/محل FDA است.» یعنی برای نخستین بار داروی سرطان نه بر اساس نوع سرطان، بلکه بر اساس نقص مولکولی آن تأیید شد. تأیید بر داده‌های 5 مطالعه تک‌بازویی با 149 بیمار استوار بود: میزان پاسخ %39,6بود و در میان پاسخ‌دهندگان، در %78 پاسخ حداقل 6 ماه ادامه یافت. تأیید تسریع‌شده در 28 مارس 2023 به تأیید کامل تبدیل شد.
برجسته‌ترین نمونه این رویکرد در سرطان راست‌روده دیده شد. به بیماران سرطان راست‌روده موضعی پیشرفته با نقص ترمیم عدم تطابق، به جای جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی، تنها دوستارلیماب (به مدت 6 ماه، هر 3 هفته یک بار) داده شد. هنگام گزارش، از بیماران قابل ارزیابی، در هر 14 نفر از 14 بیمار پاسخ کامل بالینی حاصل شد؛ هیچ‌کدام به شیمی‌درمانی، پرتودرمانی یا جراحی نیاز پیدا نکردند و عارضه درجه 3–4 دیده نشد.
این نتیجه هیجان‌انگیز است، اما نباید اغراق کرد؛ و این هشدار ماست. تعداد بیماران ارزیابی‌شده 14نفر و هنگام گزارش میانه پیگیری 6,8 ماه بود. عود سرطان راست‌روده می‌تواند طی سال‌ها رخ دهد. همچنین این رویکرد تنها در تومورهای dMMR معتبر است؛ بیشتر سرطان‌های راست‌روده در این گروه نیستند. خبرهای با عنوان «درمان سرطان راست‌روده بدون جراحی» اغلب این دو شرط را نادیده می‌گیرند. در نوشته سرطان کولورکتال می‌توانید چارچوب کلی درمان بیماری را بیابید.
2. داروهای هدف‌گیرنده نقص ترمیم: مهارکننده‌های PARP
نمود بالینی ایده کشندگی مصنوعی شکل 3، مهارکننده‌های PARP هستند. نخستین تأیید این رده در آمریکا در 19 دسامبر 2014 به اولاپاریب داده شد: برای بیماران پیشرفته با جهش ارثی BRCA که سه یا بیشتر خط شیمی‌درمانی گرفته بودند و مبتلا به سرطان تخمدان بودند، از طریق تأیید تسریع‌شده.
در ده سال این تک‌اندیکاسیون به سرطان‌های متعدد گسترش یافت. اندیکاسیون‌های اطلاعات کنونی محصول اولاپاریب شامل سرطان تخمدان پیشرفته (نگهدارنده خط نخست و عود)، همراه بواسیزوماب در سرطان تخمدان HRD مثبت، و در جهش BRCA و HER2 منفی، سرطان پستان (هم مرحله اولیه و هم بیماری متاستاتیک)، در جهش BRCA و بیماری متاستاتیک، سرطان لوزالمعده به‌صورت نگهدارنده و در جهش BRCA/HRR و بیماری متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی، سرطان پروستات است.
قوی‌ترین شواهد از مطالعه‌ای در سرطان پستان مرحله اولیه به نام OlympiA به دست آمد. در بیماران با جهش ارثی BRCA و سرطان پستان مرحله اولیه پرخطر، 1.836 بیمارپس از درمان‌های استاندارد یک سال اولاپاریب یا دارونما گرفتند:
| OlympiA — نتایج 3 ساله | اولاپاریب | دارونما |
|---|---|---|
| بقای بدون بیماری تهاجمی | %86,1 | %77,3 |
| بقای بدون بیماری دوردست | %88,0 | %81,0 |
| بقای کلی | %92,0 | %89,1 |
تفاوت بقای کلی 3,8 واحد درصدو نسبت خطر 0,68 (p=0,009) بود. اینجا باید تفاوت نسبی و مطلق را با هم خواند: کاهش نسبی خطر به میزان %32در سه سال با سود مطلق 3,8 واحد درصد برابر است. هر دو درست‌اند؛ انتخاب هرکدام لحن خبر را تعیین می‌کند. FDA بر پایه این داده اولاپاریب را در 11 مارس 2022 به‌عنوان درمان ادجوانت سرطان پستان مرحله اولیه پرخطر با جهش BRCA تأیید کرد.
3. و جنبه واقع‌بینانه موضوع
مسئله پنجره درمانی روی کاغذ حل نشده است. اطلاعات محصول اولاپاریب هشدار سندرم میلودیسپلاستیک و لوسمی میلوئید حاد دارد: در داده‌های تجمیع‌شده فراوانی %1,2 (در 2.219 بیمار، 26 مورد) بود و از این 26 مورد، %54 سیر کشنده داشتند. میانگین زمان بروز پس از حدود دو سال درمان است. عامل مخدوش‌کننده مهمی وجود دارد: همه این بیماران قبلاً پلاتین یا دیگر درمان‌های آسیب‌زننده DNA گرفته بودند، پس روشن نیست چه سهمی از خطر به مهارکننده PARP مربوط است. در واقع در فراتحلیل 23 مطالعه تصادفی‌شده و 8.857 بیمار میزان سرطان ثانویه %0,9 در برابر %0,7 بود و تفاوت از نظر آماری معنادار نبود. هر دو یافته درست‌اند و باید با هم بیان شوند.
رده‌های تازه دارویی هدف‌گیرنده مسیرهای ترمیم نیز با همین مسئله روبه‌رو هستند. آداووسرتیب، مهارکننده WEE1در مطالعه فاز 2 کارسینوم سروزی عودکننده رحم، میزان پاسخ %26 نشان داد؛ یعنی دارو کار می‌کرد. اما در بیماران، %60,6 عوارض درجه 3 و بالاتر دیده شد و توسعه دارو ادامه نیافت. نامزدهای دیگر مانند سرالاسرتیب، مهارکننده ATR هنوز در مرحله توسعه بالینی‌اند؛ هنگام تهیه این نوشته، برای هیچ داروی هدف‌گیرنده ATR، ATM، WEE1 یا DNA-PK تأیید FDA یافت نشد.
خلاصه: ایده هدف گرفتن ترمیم DNA کار می‌کند، اما فقط وقتی بدانیم کدام مسیر ترمیم تومور معیوب است. هدف‌گیری کور، مانند نمونه آداووسرتیب، به سمیت برخورد می‌کند. این ما را به درس اصلی نوبل بازمی‌گرداند: بدون شناخت سازوکار نمی‌توان دارو طراحی کرد.
مسیر دوم: آیا ترمیم ساعت دارد؟
پژوهش فوتولیاز سانجار دری به جایی غیرمنتظره گشود. خویشاوندان خانواده فوتولیاز در پستانداران، یعنی کریپتوکروم‌ها نور را دریافت و DNA را ترمیم نمی‌کنند؛ در عوض ساعت زیستی را تنظیم می‌کنند. آزمایشگاه سانجار از اینجا پرسید: اگر پروتئین‌های ساعت و ترمیم خویشاوندند، آیا خود ترمیم نیز ممکن است در طول روز تغییر کند؟
پاسخ مثبت بود. یکی از نتایج گزارش‌شده آزمایشگاه چنین است: موش‌هایی که در معرض UVB در صبح قرار گرفتند، در مقایسه با دریافت‌کنندگان همان دوز در عصر برای ایجاد سرطان پوست تهاجمی حدود چهار برابر مستعدتر بودند. همین گروه در موش‌های دریافت‌کننده سیس‌پلاتین، ترمیم افزوده‌های پلاتینی را در طول یک روز با فاصله چهار ساعت، در سراسر ژنوم و با تفکیک تک‌نوکلئوتیدی نقشه‌برداری کرد.
برای تعمیم این داده به انسان دو مانع جدی هست که معمولاً نادیده گرفته می‌شوند؛ این هشدار ماست. نخست اینکه یافته‌ها در موش به دست آمده‌اند. دوم و مهم‌تر اینکه موش‌ها شب‌فعال‌اند: «صبح» آن‌ها از نظر زیستی با صبح ما در یک فاز نیست. پس نتیجه‌گیری مستقیمی مانند «صبح آفتاب نگیرید، عصر بگیرید» یا «شیمی‌درمانی را در فلان ساعت بگیرید» از این داده ممکن نیست. خود ایده تغییر ترمیم با ساعت روز مستحکم است و ارزش آزمون در انسان دارد؛ اما برای توصیه عملی هنوز زود است. این موضوع را در نوشته زمان‌بندی درست شیمی‌درمانی به‌تفصیل بررسی کردیم.
همین احتیاط درباره خبرهای دیگری که با نام سانجار منتشر می‌شوند نیز صدق می‌کند. مطالعه‌ای از او در ترکیه با عنوان «کشفی برای ترک سیگار» بازتاب یافت؛ اینکه واقعاً چه می‌گفت را در نوشته جداگانه‌ای بررسی کردیم. محبوبیت یک دانشمند در کشورش زیباست، اما وقتی به بزرگ‌نمایی یافته‌هایش تبدیل شود، بیشترین آسیب را به خود او می‌زند.
XR-seq: ترمیم نقشه‌برداری می‌شود
روشی که سانجار در 2015 توسعه داد، یعنی XR-seq نماینده گذار از سازوکار به نقشه است. ایده مبنای آن ظریف است: هنگام ترمیم آسیب در سلول انسان، قطعه‌ای به طول حدود 30 نوکلئوتید خارج می‌شود. اگر این قطعات را جمع‌آوری و توالی‌یابی کنید، می‌بینید در ژنوم کدام نقطه، چه زمانی و با چه شدتی ترمیم می‌شود و این با تفکیک‌پذیری تک‌نوکلئوتیدی است.
یک سال بعد همین روش برای سیس‌پلاتین به کار رفت و نتیجه جالبی داد: آسیب سیس‌پلاتین در سراسر ژنوم تقریباً به‌طور برابر توزیع می‌شود، اما ترمیم اصلاً برابر توزیع نمی‌شود ؛ بسته به وضعیت رونویسی و ساختار کروماتین تفاوت‌های بزرگی دارد. پس تعیین‌کننده بار جهش یک ژن میزان آسیب آن نیست، بلکه کیفیت ترمیم آن است. اهمیت محل انباشت جهش در ژنوم را در نوشته جداگانه‌ای بررسی کرده بودیم.
دیدگاه آکادمی DROZDOGAN
داستان عزیز سانجار در ترکیه اغلب به‌عنوان روایت افتخار نقل می‌شود. اما بخش واقعاً ارزشمند آن این نیست: پزشکی پس از دو سال کار شهرستان در سی‌وچندسالگی به علوم پایه می‌رود و سازوکاری را که سی سال بعد جایزه می‌آورد در لوله بازسازی می‌کند. این داستان ملیت نیست، بلکه داستان روش است.
⚡ چرا مهم است
زیرا بخش بزرگی از آنچه امروز درمان شخصی‌سازی‌شده انکولوژی می‌نامیم از مسیرهایی می‌آید که این سه نفر نقشه‌برداری کرده‌اند. ایمنی‌درمانی تومور MSI-H، مهارکننده PARP در جهش BRCA و غربالگری زودهنگام سندرم لینچ، هیچ‌کدام بدون شناخت نحوه اجرای ترمیم با پروتئین‌های آن ممکن نبودند. ملموس‌ترین پاسخ به «علوم پایه چه فایده دارد» بخش هفتم این نوشته است.
✅ نقطه قوت
کار سانجار سخت‌ترین نوع زیست‌شناسی است: یک فرایند را به اجزا جدا و بازسازی کردن. اگر بتوانید سازوکاری را با پروتئین‌های خالص‌شده از ابتدا در لوله به کار بیندازید، واقعاً آن را فهمیده‌اید. حدس نیست، شواهد است. همچنین یافته برش دوگانه نتیجه‌ای بود که پیش از او کسی پیش‌بینی نکرده بود؛ به همین دلیل آنزیم «اکسی‌نوکلئاز» نام گرفت.
⚠️ نکته احتیاط
در روایت عمومی سه خطای رایج هست. نخست «سانجار ترمیم DNA را کشف کرد»؛ خیر، ایده ترمیم از دهه 1950 وجود داشت و سانجار یک سازوکار را روشن کرد و جایزه برای سه سازوکار به سه نفر داده شد. دوم توصیف maxicell به‌عنوان «روش خالص‌سازی پروتئین»؛ این روش پروتئین را شناسایی می‌کندو خالص نمی‌کند. سوم استخراج مستقیم توصیه زندگی برای انسان از داده موش. هر سه قابل اصلاح‌اند و باید اصلاح شوند؛ این‌ها تشخیص‌های ما هستند.
🩺 معنای عملی برای بیمار
سه نکته ملموس از این نوشته به دست می‌آید. (1) اگر در خانواده سرطان کولورکتال یا رحم در سن پایین دارید، سندرم لینچ باید بررسی شود؛ در حاملان، فاصله پیگیری و سن آغاز تغییر می‌کند. (2) اگر سرطان پستان، تخمدان، لوزالمعده یا پروستات تشخیص گرفته‌اید، درباره مطرح شدن آزمایش BRCA و ژن ترمیم بپرسید؛ نتیجه می‌تواند گزینه مهارکننده PARP را تغییر دهد. (3) در سرطان روده یا رحم بپرسید آیا آزمایش MSI/dMMR انجام شده است؛ همین یک نتیجه می‌تواند راه ایمنی‌درمانی را باز کند. هر سه آزمایش امروز در ترکیه در دسترس هستند.
❓ پرسش باز
گلوگاه اصلی داروهای هدف‌گیرنده مسیر ترمیم، خود هدف نیست، بلکه پنجره درمانی است. نمونه آداووسرتیب این را روشن کرد: دارو تومور را می‌زد، اما بیمار را هم می‌زد. راه گسترش این پنجره احتمالاً داروی قوی‌تر نیست، بلکه انتخاب بهتر بیمار است؛ یعنی اندازه‌گیری پیشاپیش اینکه کدام تومور فاقد کدام مسیر ترمیم است. XR-seq سانجار نمونه نخست این اندازه‌گیری است؛ اینکه وارد بالین می‌شود یا نه، پرسش سال‌های آینده است.
نتیجه: جایزه نوبل شیمی 2015 یکی از کاربردی‌ترین جوایز زیست‌شناسی سرطان است. یافته‌های برنده از دهه‌های 1970 و 1980 هستند؛ تبدیل آن‌ها به کاربرد بالینی تا 2014–2017 طول کشید. این تأخیر نقص نیست، طبیعت علوم پایه است و سیاست علمی کشور با توان پذیرش همین فاصله چهل‌ساله سنجیده می‌شود.
پرسش‌های رایج
- عزیز سانجار دقیقاً برای چه نوبل گرفت؟
- دلیل رسمی برای هر سه دانشمند مشترک است: «برای مطالعات سازوکارشناختی ترمیم DNA.» سهم سانجار ترمیم با برداشت نوکلئوتید است: خارج کردن آسیب حجیم DNA ناشی از فرابنفش و سرطان‌زاهای شیمیایی توسط پروتئین‌های UvrA، UvrB و UvrC با برش هم‌زمان دو طرف آسیب . او این سازوکار را در 1982 در لوله بازسازی و در 1983 منتشر کرد.
- آیا جایزه را به‌تنهایی گرفت؟
- خیر. جایزه میان توماس لیندال، پل مودریچ و عزیز سانجار به سه سهم برابر تقسیم شد. هرکدام سازوکار متفاوتی را روشن کردند: لیندال ترمیم با برداشت باز، مودریچ عدم تطابق و سانجار ترمیم با برداشت نوکلئوتید را.
- آیا سانجار ترمیم DNA را کشف کرد؟
- خیر. ایده ترمیم DNA توسط سلول از میانه قرن 20. شناخته شده بود. سهم سانجار نشان دادن جزئیات مولکولی بود که ترمیم با کدام پروتئین‌ها، به چه ترتیب و چگونه انجام می‌شود. واژه «سازوکارشناختی» در دلیل نوبل دقیقاً به همین تمایز اشاره دارد.
- روش Maxicell چیست؟ آیا روش خالص‌سازی پروتئین است؟
- خیر، روش خالص‌سازی نیست. Maxicell روش نشان‌گذاری در سلول باکتری است برای تعیین اینکه کدام پروتئین از پلاسمید رمزگذاری می‌شود . باکتری فاقد توان ترمیم در معرض فرابنفش قرار می‌گیرد؛ با تجزیه کروموزوم، پلاسمید سالم می‌ماند و فقط پروتئین‌های پلاسمیدی نشان‌دار می‌شوند. به گفته خود سانجار، این پراستنادترین مقاله اوست (1979).
- آیا در انسان آنزیمی برای ترمیم آسیب آفتاب با «نور» وجود دارد؟
- خیر. فوتولیاز نام این آنزیم است که در باکتری، مخمر و جانوران بسیاری وجود دارد، اما در انسان نیست. جالب اینکه مطالعه نشان‌دهنده این امر را گروه خود سانجار انجام داد که حرفه‌اش را با فوتولیاز شروع کرده بود (1993). تنها گزینه ما ترمیم با برش و برداشت است که کندتر و پیچیده‌تر است.
- آیا همه افراد دارای نقص ترمیم DNA سرطان می‌گیرند؟
- خیر، اما خطر به‌وضوح افزایش می‌یابد. در گزروودرما پیگمنتوزوم خطر سرطان پوست غیرملانومی نسبت به جمعیت عمومی بیش از 10.000 برابراست و در سندرم لینچ، بسته به ژن حامل، خطر سرطان کولورکتال تا 70 سالگی بین %3 و %75 تغییر می‌کند. یعنی نه «نقص = سرطان»، بلکه «نقص = خطر بسیار بیشتر و بسیار زودتر» است.
- آیا مهارکننده PARP را می‌توان به همه داد؟
- خیر. این داروها به شرط آنکه تومور از پیش نقص ترمیم داشته باشد کار می‌کنند؛ معمولاً جهش BRCA یا نقص مشابه نوترکیبی همولوگ. بدون نقص، دارو نمی‌تواند بر تومور انتخابی عمل کند. بنابراین پیش از مصرف آزمایش ژنتیک لازم است.
- فایده عملی این کشفیات برای من چیست؟
- سه نکته ملموس: در افراد با سابقه خانوادگی سرطان کولورکتال یا رحم در سن پایین، بررسی سندرم لینچ؛ در سرطان پستان، تخمدان، لوزالمعده و پروستات، آزمایش BRCA؛ و در سرطان کولورکتال و رحم، آزمایش MSI/dMMR. هر سه می‌توانند گزینه درمان را مستقیماً تغییر دهند.
واژه‌نامه
- ترمیم DNA
- نام کلی سامانه‌های آنزیمی سلول برای شناسایی و اصلاح آسیب DNA. برای انواع مختلف آسیب، سامانه‌های متفاوت وجود دارند.
- ترمیم با برداشت نوکلئوتید (NER)
- سامانه‌ای که آسیب‌های حجیم تغییر‌دهنده شکل مارپیچ را با برش دو طرف آسیب خارج می‌کند. سازوکاری که سانجار روشن کرد.
- ترمیم با برداشت باز (BER)
- سامانه ترمیم آسیب ناشی از تخریب شیمیایی یک باز. سازوکاری که لیندال روشن کرد.
- ترمیم عدم تطابق (MMR)
- سامانه اصلاح حروف اشتباه هنگام نسخه‌برداری DNA. سازوکار روشن‌شده توسط مودریچ که فراوانی خطا را حدود هزار برابر کاهش می‌دهد.
- دایمر تیمین
- آسیب ناشی از متصل شدن دو باز تیمین مجاور DNA با نور فرابنفش. شکل مارپیچ را مختل می‌کند.
- فوتولیاز
- آنزیمی که با انرژی نور آبی دایمر تیمین را در یک مرحله باز می‌کند. در انسان وجود ندارد.
- کریپتوکروم
- پروتئین خانواده فوتولیاز که DNA ترمیم نمی‌کند و ساعت زیستی پستانداران را تنظیم می‌کند.
- اکسی‌نوکلئاز
- کمپلکس آنزیمی که هم‌زمان از دو طرف آسیب برش می‌دهد. نامش از سازوکار برش دوگانه یافته‌شده توسط سانجار می‌آید.
- XR-seq
- روشی که با جمع‌آوری و توالی‌یابی قطعات خارج‌شده حین ترمیم، محل و شدت ترمیم در ژنوم را نقشه‌برداری می‌کند.
- گزروودرما پیگمنتوزوم
- بیماری ارثی با نقص مادرزادی ترمیم با برداشت نوکلئوتید که در سن بسیار پایین به سرطان‌های پوست می‌انجامد.
- سندرم لینچ
- نقص ارثی یکی از ژن‌های ترمیم عدم تطابق. شایع‌ترین علت سرطان کولورکتال ارثی است.
- MSI-H / dMMR
- ویژگی‌های توموری نشان‌دهنده عدم کارکرد ترمیم عدم تطابق. پاسخ ایمنی‌درمانی در این تومورها به‌وضوح بالاست.
- کشندگی مصنوعی
- وضعیتی که فقدان هر یک از دو ژن به‌تنهایی سلول را نمی‌کشد، اما فقدان هم‌زمان هر دو کشنده است. اصل عملکرد مهارکننده‌های PARP.
- مهارکننده PARP
- رده دارویی مهارکننده ترمیم شکست تک‌رشته‌ای. در تومور دارای نقص نوترکیبی همولوگ اثر انتخابی دارد.
- پنجره درمانی
- بازه دوزی که دارو به تومور آسیب می‌زند و به بیمار آسیب قابل قبول وارد می‌کند. در داروهای هدف‌گیرنده ترمیم DNA این پنجره باریک است.
یادداشت شفافیت.
موارد تأییدشده: دلیل رسمی جایزه («برای مطالعات سازوکارشناختی ترمیم DNA»)، تاریخ اعلام 7 اکتبر 2015 و مراسم 10 دسامبر 2015، تقسیم برابر 8 میلیون کرون سوئد میان سه نفر، سال و محل تولد و مؤسسات سه برنده و عنوان سخنرانی نوبل سانجار در 8 دسامبر 2015؛ همگی از بیانیه مطبوعاتی، صفحه معرفی، سخنرانی مراسم و صفحات برندگان nobelprize.org. تعلق و تاریخ سازوکارها (لیندال 1974 اوراسیل-DNA گلیکوزیلاز؛ مودریچ 1989 سامانه هدایت‌شده با متیل؛ سانجار 1983، uvrA/uvrB/uvrC). کاهش فراوانی خطا «حدود هزار برابر» توسط ترمیم عدم تطابق و عبارت «%99,9» در سخنرانی مراسم. طول قطعه خارج‌شده در باکتری 12–13 نوکلئوتید است (صفحه معرفی نوبل و پوستر آکادمی سلطنتی علوم سوئد). قطعه خارج‌شده در انسان 24–32 نوکلئوتید («اسماً 30تایی») است؛ صفحه خود آزمایشگاه سانجار و مقاله XR-seq. زندگی‌نامه سانجار (تولد 8 سپتامبر 1946 ساوور؛ ورود به پزشکی استانبول در نوامبر 1963 و فارغ‌التحصیلی به‌عنوان نفر اول در 1969؛ پزشکی در ساوور و سورگوجو در 1969–1971؛ آزمایشگاه کلاد روپرت در تگزاس دالاس در 1973؛ کلون کردن ژن فوتولیاز؛ دفاع رساله در ژوئیه 1977؛ آزمایشگاه W. Dean Rupp در ییل در سپتامبر 1977؛ مقاله maxicell در 1979؛ اکسی‌نوکلئاز در 1982–83؛ انتقال به چپل‌هیل در 1983؛ کرسی سارا گراهام کنان از 1997)؛ زندگی‌نامه نوبل و صفحه سازمانی UNC. اطلاعات کتاب‌شناختی و چکیده مقاله Maxicell (J Bacteriol 1979;137(1):692–693). مطالعه نشان‌دهنده نبود فوتولیاز در انسان (PNAS 1993;90:4389) و حساسیت روش به شناسایی 10 مولکول در هر سلول. مشخصات XR-seq (Genes & Development 2015;29:948) و مطالعه نقشه‌برداری سیس‌پلاتین (PNAS 2016;113:11507). تمام اعداد گزروودرما پیگمنتوزوم و سندرم لینچ از NCBI GeneReviews. تأیید تسریع‌شده پمبرولیزوماب در 23 مه 2017، عبارت FDA «نخستین تأیید مستقل از بافت/محل»، 149 بیمار، پاسخ %39,6، ادامه پاسخ در %78 پاسخ‌دهندگان برای ≥6 ماه و تأیید کامل 28 مارس 2023 (fda.gov و cancer.gov). داده دوستارلیماب (18 ثبت‌نام، در 14 بیمار قابل ارزیابی، پاسخ کامل بالینی %100، 500 mg/3 هفته، 6 ماه، میانه پیگیری 6,8 ماه، بدون رویداد درجه 3–4). تأیید تسریع‌شده اولاپاریب در 19 دسامبر 2014 و متن اندیکاسیون (نامه تأیید FDA)، فهرست کنونی اندیکاسیون‌ها (اطلاعات محصول 2025)، تأیید سرطان پستان مرحله اولیه در 11 مارس 2022، نتایج OlympiA (1.836 بیمار؛ iDFS در 3 سال %86,1 در برابر %77,3؛ بقای بدون بیماری دوردست %88,0 در برابر %81,0؛ بقای کلی %92,0 در برابر %89,1، HR 0,68، p=0,009). هشدار MDS/AML در اطلاعات محصول اولاپاریب (%1,2؛ در 2.219 بیمار 26 مورد؛ %54 کشنده) و نتیجه سرطان ثانویه در فراتحلیل 23 مطالعه تصادفی‌شده / 8.857 بیمار (%0,9 در برابر %0,7؛ غیرمعنادار). داده ADAGIO آداووسرتیب (پاسخ %26، در %60,6 رویداد درجه ≥3، ادامه نیافتن توسعه) و قرار داشتن سرالاسرتیب در مرحله توسعه بالینی.
موارد تأییدنشده: برای سال کلون شدن ژن فوتولیاز، دو منبع رسمی نوبل تاریخ متفاوت می‌دهند ؛ زندگی‌نامه خود سانجار 1975 و صفحه معرفی نوبل 1976؛ در نوشته منبع دست‌اول مبنا قرار گرفته و تفاوت صریحاً ذکر شده است. تنها عبارت کمیته نوبل برای تعداد آسیب روزانه «هزاران» است؛ اعداد دقیقی مانند «ده‌ها هزار» چون از این منبع تأیید نشدند، استفاده نشده‌اند. عبارت «اولاپاریب نخستین داروی تأییدشده رده خود است» عیناً در هیچ صفحه رسمی یافت نشد؛ نوشته فقط تأیید 19 دسامبر 2014 را نخستین تأیید این رده دانسته و ادعای «نخستین دارو» نکرده است. تأیید نشد که ERCC1 نشانگر زیستی بالینی اعتبارسنجی‌شده پیش‌بینی مقاومت به پلاتین باشد؛ بنابراین نوشته هیچ ادعایی درباره ERCC1 ندارد. برای «نخستین نوبل ترکیه در رشته‌های علمی» بودن سانجار جمله عینی در منابع بنیاد نوبل یافت نشد (جایزه ادبیات اورهان پاموک در 2006 تأیید شد)؛ بنابراین نوشته چنین وصف «نخستین» به کار نبرده است. دسترسی به سند تفصیلی زمینه علمی کمیته نوبل فراهم نشد.
صاحب نقدها: تشخیص اینکه Maxicell روش خالص‌سازی نیست و ادعای «هنوز کاربرد گسترده دارد» بی‌منبع است، اصلاح انجام پژوهش در آزمایشگاه راپ به جای روپرت، هشدار تعمیم‌ناپذیری داده شبانه‌روزی موش به انسان (از جمله شب‌فعال بودن موش)، لزوم احتیاط در خواندن نتیجه دوستارلیماب به دلیل تعداد بیمار و مدت پیگیری، لزوم بیان هم‌زمان تفاوت نسبی و مطلق در OlympiA و ارزیابی نادرستی عبارت «سانجار ترمیم DNA را کشف کرد»، متعلق به ماست. اعطای جایزه برای سه سازوکار مجزا، تعلق هر سازوکار به افراد و همه داده‌های عددی متعلق به منابعشان است.
نمودارها از عبارات تأییدشده متن گرفته شده‌اند و داده جدید ندارند. شکل 3 نمودار منطقی آرمانی است و ایمنی واقعی بالینی را نمایندگی نمی‌کند؛ این زیر نمودار ذکر شده است.
منابع
- جایزه نوبل شیمی 2015؛ بیانیه مطبوعاتی، متن معرفی، سخنرانی مراسم و صفحات برندگان. NobelPrize.org، آکادمی سلطنتی علوم سوئد.
- Sancar A. زندگی‌نامه و سخنرانی نوبل: «سازوکارهای ترمیم DNA توسط فوتولیاز و نوکلئاز برداشت‌کننده»، 8 دسامبر 2015.
- Sancar A, Hack AM, Rupp WD. «روش ساده شناسایی پروتئین‌های رمزگذاری‌شده توسط پلاسمید.» Journal of Bacteriology. 1979;137(1):692–693.
- Li YF, Kim ST, Sancar A. «شواهد نبود آنزیم فوتوفعال‌کننده DNA در انسان.» PNAS. 1993;90(10):4389–4393.
- Hu J, Adar S, Selby CP, Lieb JD, Sancar A. «تحلیل سراسر ژنوم ترمیم برداشتی عمومی و وابسته به رونویسی آسیب UV در انسان با تفکیک تک‌نوکلئوتیدی.» Genes & Development. 2015;29(9):948–960.
- «نقشه‌های آسیب و ترمیم DNA سیس‌پلاتین در ژنوم انسان با تفکیک تک‌نوکلئوتیدی.» PNAS. 2016;113(41):11507.
- GeneReviews (NCBI Bookshelf): گزروودرما پیگمنتوزوم؛ سندرم لینچ.
- U.S. Food and Drug Administration. «FDA برای نخستین اندیکاسیون مستقل از بافت/محل، تأیید تسریع‌شده به پمبرولیزوماب می‌دهد»، 23 مه 2017؛ و مؤسسه ملی سرطان، Cancer Currents، به‌روزرسانی‌های 2017 و 2023.
- U.S. Food and Drug Administration. نامه تأیید اولاپاریب (Lynparza)، NDA 206162، 19 دسامبر 2014؛ اطلاعات کنونی محصول (2025)؛ «FDA اولاپاریب را برای درمان ادجوانت سرطان پستان مرحله اولیه پرخطر تأیید می‌کند»، 11 مارس 2022.
- نتایج مطالعه OlympiA و فراتحلیل سرطان ثانویه با مهارکننده‌های PARP — The ASCO Post.
- مطالعه ADAGIO (آداووسرتیب) — The ASCO Post، 2025؛ سرالاسرتیب — اطلاعات عامل دارویی NCI DCTD.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.