یکی از برجسته‌ترین کشفیات عزیز سانجار و گروهش: ریتم شبانه‌روزی، سرطان و شیمی‌درمانی!

ریتم شبانه‌روزی به‌اختصار ساعت بدن ماست. مجموعه رفتارهای زیست‌شیمیایی و روان‌شناختی ما در دوره روزانه 24 ساعته را در بر می‌گیرد و آن‌ها را تنظیم می‌کند. اگرچه جهان علم مدت‌هاست با این ریتم آشناست، در سال‌های اخیر دانشمندانی به رهبری عزیز سانجار، دانشمند برنده نوبل کشورمان، کشف کرده‌اند که این ریتم در سطح سلولی نیز برقرار است. عزیز سانجار و گروهش این کشف را گامی پیش برده و ارتباط ریتم شبانه‌روزی با ترمیم DNA و چگونگی اثر آن بر درمان سرطان را توضیح داده‌اند.

ریتم شبانه‌روزی باعث می‌شود هنگام خواب بخوابیم و هنگام بیداری بیدار شویم. در کنترل فشار خون، دمای بدن، ضربان قلب و ریتم خواب و بیداری کمک می‌کند و بر آن‌ها اثر می‌گذارد. عملکردهای بدن مطابق این ریتم پیش می‌روند. در پستانداران، هسته فوق‌کیاسمایی در بخش جلویی مغز، ریتم اصلی شبانه‌روزی را با نور رسیده به شبکیه تنظیم می‌کند. همچنین هماهنگ کار کردن همه بافت‌های بدن را فراهم می‌سازد. در نبود این هسته، بافت‌ها ریتم شبانه‌روزی خود را حفظ می‌کنند، اما سازوکار هماهنگی آن‌ها مختل می‌شود.

به یاد بیاوریم «سرطان چیست؟»

سلول‌های سازنده اندام‌های ما در چارچوب خودکنترلی برنامه‌ریزی‌شده نوسازی و تکثیر می‌شوند و از بین می‌روند. اختلال این خودکنترلی بر اثر تغییرات ژنتیکی سلول ممکن است به تکثیر بیش از حد بینجامد. سلول‌هایی که از کنترل خارج شده و درونشان تغییر کرده است، ممکن است توانایی رشد خودبه‌خودی و حتی انتشار به اطراف و اندام‌های دور (متاستاز) پیدا کنند. به گروه‌های سلولی که بی‌مهار رشد می‌کنند، در محل گسترش می‌یابند یا می‌توانند متاستاز بدهند سرطان می‌گوییم.

پس سلول‌های سرطانی از سلول‌های خود ما تشکیل می‌شوند. در شیمی‌درمانی قصد آسیب زدن به سلول‌های سرطانی را داریم، اما هم‌زمان با آسیب به آن‌ها، سلول‌های سالم نیز تخریب می‌شوند. عوارض شیمی‌درمانی عموماً به همین علت بروز می‌کنند (تهوع، استفراغ، ریزش مو و غیره). هدف بسیاری از داروهای شیمی‌درمانی، کشتن سلول‌های سرطانی و متوقف کردن تکثیر آن‌ها با برهم زدن ساختار DNA است. از سوی دیگر، در بدن ما چنین سازوکاری فعال است: بدن برای ترمیم سلول‌هایی که DNA آن‌ها آسیب دیده، سازوکارهای مختلف دارد. از این راه سلول‌های آسیب‌دیده ترمیم می‌شوند و در برابر بیماری‌های گوناگون محافظت می‌شویم. این سازوکار که در سلول‌های سالم می‌بینیم، DNA سلول‌های سرطانی را نیز که با شیمی‌درمانی می‌کوشیم ساختارشان را مختل کنیم ترمیم می‌کند و مشکل از همین‌جا شروع می‌شود. بدن ما ناآگاهانه سلول‌هایی را نوسازی و ترمیم می‌کند که با شیمی‌درمانی می‌کوشیم بکشیم.

پژوهش عزیز سانجار و گروهش در همین نقطه اثر خود را نشان می‌دهد. این گروه دریافته است که سامانه ترمیم DNA نیز با ریتم شبانه‌روزی یادشده سازگار می‌شودو بر این اساس، ترمیم DNA در برخی ساعت‌های روز بسیار کند و در برخی ساعت‌ها بسیار سریع انجام می‌شود.

نکته اصلی مورد تأکید مطالعه این است که اجرای درمان در زمانی که سرعت ترمیم DNA ما کمترین مقدار را دارد، هم از نظر دوز مزیت ایجاد می‌کند و هم کمک می‌کند بیشترین اثر را ببینیم.

اگر بخواهیم این مطالعه ارزشمند را بر اساس موضوعات بررسی کنیم:

• ریتم شبانه‌روزی و پاسخ به آسیب DNA
  گزارش شده است 3 شبکه اصلی پاسخ به آسیب DNA تحت تأثیر ریتم شبانه‌روزی قرار دارند: ترمیم DNA، نقاط وارسی آسیب DNA و آپوپتوز (مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده و کنترل‌شده).
  • تنظیم شبانه‌روزی ترمیم DNA
    مولکول DNA که اطلاعات ژنتیکی جانداران را حمل می‌کند، به دلایل مختلف بارها از نظر شیمیایی آسیب می‌بیند، اما این آسیب‌ها با سامانه‌های ترمیمی گوناگون رفع می‌شوند. بدن ما سازوکارهای زیادی برای ترمیم آسیب DNA دارد. یکی از آن‌ها سامانه ترمیم با برداشت نوکلئوتید (NER, nucleotide excision repair) است. این سامانه 6 عامل ترمیمی مختلف دارد که پشت سر هم عمل می‌کنند. بر این اساس، ناحیه‌ای به طول 24-32 نوکلئوتید (واحد DNA) در اطراف محل آسیب از DNA بریده و حذف می‌شود و شکاف حاصل به کمک آنزیم‌های مختلف (DNA پلیمراز) پر شده و آسیب اصلاح می‌شود.
    
    میزان فعالیت این سازوکار در بدن با ریتم شبانه‌روزی تغییر می‌کند. سازوکار ترمیم در روز فعال‌تر از شب است. مانند بسیاری بیماری‌ها، در درمان سرطان نیز باید این تغییرات روزانه را در نظر گرفت. عوامل شیمی‌درمانی با آسیب زدن به DNA سلول‌های تومور اثر می‌کنند. سازوکار ترمیم درست برعکس، DNA سلول توموری را ترمیم می‌کند و اثربخشی درمان کاهش می‌یابد. در این نقطه هدف اصلی ما حمله به سلول‌های تومور در زمانی است که سازوکارهای ترمیم کمترین فعالیت را دارند.
  • نقاط وارسی آسیب DNA
    هنگام تقسیم سلولی ممکن است خطاهای مختلفی رخ دهند. برای جلوگیری از خطا، نقاط وارسی در بدن وجود دارند. از این طریق DNA ما محافظت می‌شود و به‌صورت سالم به سلول‌های دختر منتقل می‌گردد.
    
    نقاط وارسی آسیب DNA از ریتم شبانه‌روزی اثر می‌پذیرند. این نقاط مطابق ریتم شبانه‌روزی به دو شکل تنظیم می‌شوند. ریتم شبانه‌روزی از طریق تنظیم تولید پروتئین‌های نقاط وارسی و مشارکت پروتئین‌های تنظیم‌کننده این ریتم در پاسخ نقاط وارسی اثر می‌گذارد.
  • ریتم شبانه‌روزی و آپوپتوز
    آپوپتوز یا آپوپیتوز یکی از انواع اصلی مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده و کنترل‌شده است. این نوع، راه طبیعی رهایی از سلول‌های غیرضروری یا غیرطبیعی بدن است. آپوپتوز در پایان زنجیره مشخصی از فرایندهای مولکولی موجب مرگ سلول می‌شود و هم‌زمان برای چرخه زندگی جاندار ضروری و سودمند است. برای نمونه، در جنین در حال رشد، تمایز انگشتان انسان مستلزم آغاز آپوپتوز در سلول‌های میان انگشتان است تا انگشتان از هم جدا شوند.
    
    پاسخ سلول به اختلالات ریتم شبانه‌روزی به شکل آسیب DNA است. افزایش حساسیت به آپوپتوز ممکن است سبب تفاوت در اثربخشی درمان سرطان شود. تومورهای دارای جهش Cry1/2 (ژن‌های تنظیم‌کننده ریتم شبانه‌روزی) و p53 (ژن سرکوبگر تومور) در مقایسه با تومورهایی که تنها جهش p53 دارند، به داروهای شیمی‌درمانی حساس‌ترند. استفاده از مهارکننده‌های ژن Cry (کریپتوکروم) در درمان ممکن است اثربخشی شیمی‌درمانی را افزایش دهد.
• ریتم شبانه‌روزی و سرطان
  بسیاری از بیماری‌ها از جمله سرطان، مطابق ریتم شبانه‌روزی تغییر می‌کنند. با اجرای درمان بر اساس این ریتم می‌توانیم نتایج مؤثرتری به دست آوریم. تنظیم درمان مطابق ریتم شبانه‌روزی مفهوم کرونوتراپی را پدید آورده است.
  کرونوتراپی اجرای درمان در ساعت‌های مشخص روز برای بهره‌مندی حداکثری از داروهاست.
  
  اثربخشی شیمی‌درمانی نیز می‌تواند بر اساس زمان تنظیم شود. به این کار کرونوشیمی‌درمانی می‌گویند. چون بیشتر داروهای سرطان با ایجاد آسیب DNA در سلول‌های تومور اثر می‌کنند، با روشن‌تر شدن ارتباط ریتم شبانه‌روزی و آسیب DNA، کاربرد کرونوشیمی‌درمانی نیز فراگیرتر خواهد شد.
  
  پیش‌بینی می‌شود همان‌طور که می‌توانیم در درمان سرطان از ریتم شبانه‌روزی استفاده کنیم، در پیشگیری از آن نیز بهره ببریم. عزیز سانجار در این مطالعه بر این فایده در پیشگیری از سرطان پوست تأکید کرده است. او مطرح می‌کند که به این ترتیب می‌توان تعیین کرد آفتاب گرفتن در چه ساعت‌هایی خطر سرطان را افزایش می‌دهد و در چه زمان‌هایی کاهش می‌دهد.

بیایید موضوع را با سخنان خود عزیز سانجار، مایه افتخار ما و نخستین دانشمند ترک شایسته جایزه نوبل، خلاصه کنیم:

«در پژوهش‌های خود روی موش‌ها دیدیم خطر سرطان ناشی از مواجهه با UV در ساعت‌های صبح، نسبت به میزانی که ساعت 4 بعدازظهر ثبت کردیم، 5 برابر بیشتر بود. یعنی مشخص کردیم خطر سرطان پوست در موش‌ها در ساعت‌های عصر کمتر است. نتایج موش‌ها در انسان کاملاً برعکس هستند. بر این اساس می‌توانیم بگوییم ساعت‌های صبح برای انسان از نظر خطر سرطان پوست کم‌خطرتر خواهد بود. یعنی آفتاب گرفتن صبح نسبت به ظهر و بعدازظهر خطر کمتری دارد. اما برای بیان قطعی این موضوع، ابتدا باید روی انسان آزمایش کنیم.»