Una dintre cele mai remarcabile descoperiri ale lui Aziz Sancar și echipei sale: ritmul circadian, cancerul și chimioterapia!

Pe scurt, ritmul circadian este ceasul organismului nostru. El reprezintă ansamblul comportamentelor noastre biochimice și psihologice din ciclul zilnic de 24 de ore și le reglează. Deși ritmul circadian este cunoscut de mult timp în lumea științifică, cercetătorii conduși de laureatul nostru Nobel, Aziz Sancar, au descoperit în ultimii ani că acesta se aplică și la nivel celular. Aziz Sancar și echipa sa au dus descoperirea mai departe, explicând legătura dintre ritmul circadian și repararea DNA și modul în care aceasta poate influența tratamentul cancerului.

Ritmul circadian ne permite să dormim când este timpul de somn și să ne trezim când trebuie. Ajută la controlul tensiunii arteriale, temperaturii corpului, frecvenței cardiace și ritmului somn-veghe și le influențează. Funcțiile organismului se desfășoară conform acestui ritm. La mamifere, nucleul suprachiasmatic din partea anterioară a creierului reglează ritmul circadian principal pe baza luminii care ajunge la retină. Totodată, asigură funcționarea sincronizată a tuturor țesuturilor. În absența sa, țesuturile își păstrează propriile ritmuri circadiene, dar mecanismele de sincronizare sunt perturbate.

Să ne reamintim: «Ce este cancerul?»

Celulele care alcătuiesc organele noastre se reînnoiesc, se multiplică și dispar sub un autocontrol programat. Perturbarea acestui autocontrol prin modificări genetice celulare poate duce la multiplicare excesivă. Celulele modificate, ieșite de sub control, pot dobândi capacitatea de a crește autonom și chiar de a se răspândi în vecinătate și în organe îndepărtate, prin metastaze. Numim cancer grupurile de celule care cresc necontrolat, se extind local sau pot metastaza.

Așadar, celulele canceroase provin din propriile noastre celule. Chimioterapia urmărește lezarea lor, dar, în același timp, sunt distruse și celule sănătoase. De aici provin de obicei efectele adverse ale chimioterapiei, precum greața, vărsăturile și căderea părului. Multe chimioterapice urmăresc distrugerea structurii DNA a celulelor canceroase pentru a le omorî și a le opri multiplicarea. Pe de altă parte, organismul are mecanisme de reparare a celulelor cu DNA lezat. Astfel, celulele afectate sunt reparate și suntem protejați împotriva diferitelor boli. Însă acest mecanism, observat în celulele sănătoase, repară și DNA al celulelor canceroase pe care încercăm să îl deteriorăm prin chimioterapie; aici începe problema. Fără să își dea seama, organismul reînnoiește și repară celulele pe care încercăm să le distrugem prin chimioterapie administrată din exterior.

Aici devine important studiul lui Aziz Sancar și al echipei sale. Echipa a descoperit că și sistemul de reparare a DNA se adaptează ritmului circadianmenționat. Prin urmare, în anumite momente ale zilei, repararea DNA este foarte lentă, iar în altele este foarte rapidă, în funcție de oră.

Ideea principală a studiului este că administrarea tratamentului în intervalul în care viteza de reparare a DNA este minimă ne-ar oferi un avantaj privind doza și ar ajuta la obținerea efectului maxim.

Să analizăm acest studiu valoros pe principalele sale teme:

• Ritmul circadian și răspunsul la leziunile DNA
  Au fost descrise 3 rețele principale de răspuns la leziunile DNA influențate de ritmul circadian: repararea DNA, punctele de control ale leziunilor DNA și apoptoza, adică moartea celulară programată și controlată.
  • Reglarea circadiană a reparării DNA
    Molecula DNA, care poartă informația genetică a organismelor, suferă frecvent leziuni chimice din diferite cauze, dar acestea sunt eliminate prin diverse sisteme de reparare. Organismul are numeroase mecanisme de reparare a leziunilor DNA. Unul este sistemul de reparare prin excizia nucleotidelor, NER, nucleotide excision repair. Acesta cuprinde 6 factori diferiți de reparare, care acționează succesiv. În jurul leziunii DNA, o secvență lungă de 24-32 nucleotide, unități ale DNA, este excizată și eliminată din DNA. Golul rezultat este umplut de diferite enzime, DNA polimeraze, reparând astfel leziunea DNA.
    
    Intensitatea acestui mecanism din organism variază în funcție de ritmul circadian. Repararea este mai activă ziua decât noaptea. Ca în multe alte boli, aceste variații din cursul zilei trebuie luate în considerare și în tratamentul cancerului. Chimioterapicele acționează prin lezarea DNA al celulelor tumorale. Mecanismul de reparare, dimpotrivă, reface DNA tumoral și reduce eficacitatea tratamentului. Scopul nostru principal este astfel atacarea celulelor tumorale în intervalul în care mecanismele de reparare sunt cel mai puțin active.
  • Punctele de control ale leziunilor DNA
    În timpul diviziunii celulare pot apărea diverse erori. Organismul are anumite puncte de control pentru a le preveni. Astfel, DNA este protejat și transmis intact celulelor-fiice.
    
    Punctele de control ale leziunilor DNA sunt influențate de ritmul circadian și reglate prin două mecanisme. Ritmul circadian acționează prin reglarea producției proteinelor punctelor de control și prin participarea proteinelor care reglează ritmul circadian la răspunsul punctelor de control.
  • Ritmul circadian și apoptoza
    Apoptoza este unul dintre principalele tipuri de moarte celulară programată și controlată. Ea reprezintă modul normal de eliminare a celulelor devenite inutile sau anormale. Printr-o succesiune precisă de procese moleculare provoacă moartea celulei și este necesară și utilă ciclului de viață al organismului. De exemplu, pentru diferențierea degetelor într-un embrion uman în dezvoltare, celulele dintre degete trebuie să declanșeze apoptoza, astfel încât degetele să se poată separa.
    
    Răspunsul celulei la perturbarea ritmului circadian ia forma leziunilor DNA. Sensibilitatea crescută la apoptoză poate modifica eficacitatea tratamentului cancerului. Tumorile cu mutații Cry1/2, gene care reglează ritmul circadian, și p53, genă supresoare tumorală, sunt mai sensibile la chimioterapice decât tumorile cu mutație doar în p53. Utilizarea inhibitorilor genelor Cry, criptocrom, poate crește eficacitatea chimioterapiei.
• Ritmul circadian și cancerul
  Multe boli, inclusiv cancerul, variază în funcție de ritmul circadian. Putem obține rezultate mai eficiente administrând tratamentul conform acestui ritm. Ajustarea tratamentului după ritmul circadian a introdus conceptul de cronoterapie.
  Cronoterapia înseamnă administrarea tratamentului la anumite ore ale zilei pentru a obține beneficiul maxim al medicamentelor.
  
  Și eficacitatea chimioterapiei poate fi reglată în funcție de timp, ceea ce se numește cronochimioterapie. Deoarece majoritatea medicamentelor anticancer acționează prin producerea de leziuni DNA în celulele tumorale, utilizarea cronochimioterapiei se va extinde odată cu clarificarea relației dintre ritmul circadian și leziunile DNA.
  
  Se preconizează că ritmul circadian poate fi valorificat atât în tratamentul cancerului, cât și în prevenirea lui. În acest studiu, Aziz Sancar a subliniat acest beneficiu privind prevenirea cancerului de piele. Astfel ar putea fi stabilite orele în care expunerea la soare crește riscul de cancer și cele în care îl reduce.

Să rezumăm situația prin cuvintele lui Aziz Sancar, mândria noastră și primul cercetător turc distins cu Premiul Nobel:

«În cercetările pe șoareci am comparat expunerea matinală la UV cu cea de după-amiază, de la ora 4, și am constatat un risc de cancer de 5 ori mai mare dimineața. Am stabilit astfel că riscul de cancer de piele la șoareci este mai mic seara. La oameni, rezultatele sunt exact opuse celor de la șoareci. Pe această bază putem spune că dimineața ar prezenta un risc mai mic de cancer de piele pentru oameni. Așadar, expunerea la soare dimineața prezintă un risc mai mic decât la prânz și după-amiaza. Pentru a afirma însă acest lucru cu certitudine, trebuie mai întâi să facem experimente pe oameni.»