أحد أبرز اكتشافات عزيز سنجار وفريقه: الإيقاع اليوماوي والسرطان والعلاج الكيميائي!

الإيقاع اليوماوي باختصار هو ساعة جسمنا. وهو مجموع سلوكياتنا الكيميائية الحيوية والنفسية خلال فترة يومية من 24 ساعة، وينظمها. ورغم معرفة العالم العلمي بهذا الإيقاع منذ زمن طويل، فإن سريانه أيضًا على المستوى الخلوي اكتشفه في السنوات الأخيرة علماء يقودهم عالمنا الحائز على جائزة نوبل عزيز سنجار. وقد أخذ عزيز سنجار وفريقه هذا الاكتشاف خطوة أخرى إلى الأمام، وشرحوا العلاقة بين الإيقاع اليوماوي وإصلاح DNA وكيف يمكن أن يؤثر ذلك في علاج السرطان.

يتيح الإيقاع اليوماوي أن ننام في وقت النوم ونستيقظ عندما ينبغي أن نستيقظ. وهو يساعد في ضبط ضغط الدم وحرارة الجسم ومعدل ضربات القلب وإيقاع النوم واليقظة ويؤثر فيها. وتعمل وظائف جسمنا وفق هذا الإيقاع. وفي الثدييات، تضبط النواة فوق التصالبية في الجزء الأمامي من الدماغ الإيقاع اليوماوي الرئيسي بواسطة الضوء الوارد إلى الشبكية. كما تضمن عمل جميع أنسجة الجسم بتزامن. وعندما تغيب هذه النواة، تحافظ الأنسجة على إيقاعاتها اليوماوية الخاصة، لكن آليات عملها المتزامن تختل.

لنتذكر: «ما السرطان؟»

تتجدد الخلايا التي تشكل أعضاءنا وتتكاثر وتزول ضمن ضبط ذاتي مبرمج. وقد يؤدي اختلال هذا الضبط نتيجة التغيرات الجينية الناشئة في الخلايا إلى تكاثر الخلايا بإفراط. ويمكن للخلايا التي خرجت عن الضبط الذاتي وتغيرت داخليًا أن تكتسب القدرة على النمو بنفسها، بل والانتشار إلى محيطها والأعضاء البعيدة (النقائل). ونسمي مجموعات الخلايا التي تنمو دون ضبط وتنتشر في موضعها أو تستطيع إحداث نقائل سرطانًا.

أي إن خلايانا نفسها هي التي تكوّن الخلايا السرطانية. وفي العلاج الكيميائي، نريد إلحاق الضرر بالخلايا السرطانية، لكن أثناء إتلافها تتحطم خلايانا السليمة أيضًا. وتنشأ الآثار الجانبية للعلاج الكيميائي عمومًا لهذا السبب (الغثيان والقيء وتساقط الشعر وغيرها). ويهدف كثير من أدوية العلاج الكيميائي المعطاة إلى قتل الخلايا السرطانية وإيقاف تكاثرها بإفساد بنية DNA فيها. ومن جهة أخرى، تعمل في جسمنا آلية على النحو التالي: يمتلك جسمنا آليات متنوعة لإصلاح خلايانا التي تضرر DNA فيها، فتُرمّم خلايانا المتضررة ونُحمى بذلك من أمراض مختلفة. لكن هذه الآلية التي نراها في الخلايا السليمة تصلح أيضًا DNA الخلايا السرطانية الذي نحاول إفساد بنيته بالعلاج الكيميائي، وهنا تبدأ المشكلة. فجسمنا يجدد ويصلح دون علمه الخلايا التي نحاول قتلها بالعلاج الكيميائي من الخارج.

هنا تظهر أهمية عمل عزيز سنجار وفريقه. فقد وجد الفريق أن نظام إصلاح DNA يتوافق أيضًا مع الإيقاع اليوماويالذي ذكرناه. وبناء على ذلك، يكون إصلاح DNA بطيئًا جدًا في بعض ساعات اليوم، وسريعًا جدًا في ساعات أخرى على هذا النحو.

ووفق النقطة الأساسية التي تؤكدها الدراسة، فإن تطبيق علاجنا في الفترة التي تكون فيها سرعة إصلاح DNA في أدنى مستوياتها سيوفر لنا ميزة من حيث الجرعة، ويساعدنا أيضًا على تحقيق أكبر تأثير.

إذا تناولنا هذه الدراسة القيمة بحسب عناوين موضوعاتها

• الإيقاع اليوماوي والاستجابة لتلف DNA
  أُبلغ عن وجود 3 شبكات رئيسية للاستجابة لتلف DNA تتأثر بالإيقاع اليوماوي، وهي إصلاح DNA ونقاط مراقبة تلف DNA والاستماتة (الموت الخلوي المبرمج والمضبوط).
  • التنظيم اليوماوي لإصلاح DNA
    يتعرض جزيء DNA الذي يحمل المعلومات الوراثية للكائنات الحية لأذية كيميائية متكررة لأسباب مختلفة، لكن أنظمة إصلاح متنوعة تزيل هذه الأذيات. ويحتوي جسمنا على آليات كثيرة لإصلاح أذيات DNA. وإحداها نظام الإصلاح باستئصال النوكليوتيدات (NER, nucleotide excision repair). ويحتوي هذا النظام على 6 عوامل إصلاح مختلفة تعمل بالتتابع. وبناء على ذلك، تُستأصل منطقة بطول 24-32 نوكليوتيدًا (وحدة DNA) حول موضع تلف DNA وتُطرح، ثم يُملأ الفراغ الناتج بواسطة إنزيمات مختلفة (بوليميراز DNA)، ويُصحح التلف.
    
    يختلف مقدار عمل هذه الآلية في جسمنا بحسب الإيقاع اليوماوي. وتكون آلية الإصلاح أنشط نهارًا منها ليلًا. وكما في أمراض كثيرة، يجب أخذ هذه التغيرات خلال اليوم في الحسبان في علاج السرطان أيضًا. وتؤثر عوامل العلاج الكيميائي بإتلاف DNA الخلايا الورمية. أما آلية الإصلاح فتعمل على العكس تمامًا، إذ تصلح DNA الخلايا الورمية فتقل فعالية العلاج. وفي هذه النقطة، يتمثل هدفنا الأساسي في مهاجمة الخلايا الورمية خلال الفترة التي يكون فيها عمل آليات الإصلاح في أدنى مستوياته.
  • نقاط مراقبة تلف DNA
    قد تظهر أخطاء متنوعة أثناء انقسام الخلية. وتوجد في جسمنا نقاط مراقبة لمنع الأخطاء. وبذلك يُحمى DNA لدينا ويُنقل سليمًا إلى الخلايا البنات.
    
    تتأثر نقاط مراقبة تلف DNA بالإيقاع اليوماوي. وتُنظَّم نقاط المراقبة وفق الإيقاع اليوماوي بطريقتين. ويظهر تأثير الإيقاع اليوماوي من خلال تنظيم إنتاج بروتينات نقاط المراقبة، ومشاركة البروتينات المنظمة للإيقاع اليوماوي في استجابة نقاط المراقبة.
  • الإيقاع اليوماوي والاستماتة
    الاستماتة، أو الموت الخلوي المبرمج، من الأنواع الرئيسية للموت الخلوي المبرمج والمضبوط. وهي الطريقة الطبيعية للتخلص من الخلايا التي لا يحتاجها الجسم أو التي أصبحت غير طبيعية. وتؤدي الاستماتة إلى موت الخلية في نهاية سلسلة محددة من العمليات الجزيئية، وهي ضرورية ومفيدة أيضًا لدورة حياة الكائن الحي. فمثلًا، يتطلب تمايز أصابع الإنسان في الجنين النامي بدء الاستماتة في الخلايا الواقعة بين الأصابع حتى تنفصل الأصابع عن بعضها.
    
    تكون استجابة الخلية لاضطرابات الإيقاع اليوماوي على شكل تلف DNA. وقد تؤدي زيادة الحساسية للاستماتة إلى اختلافات في فعالية علاج السرطان. فالأورام التي تحمل طفرات Cry1/2 (جينات تنظم الإيقاع اليوماوي) وp53 (جين كابح للورم) أكثر حساسية لأدوية العلاج الكيميائي من الأورام التي تحمل طفرة p53 وحدها. وقد يزيد استخدام مثبطات جينات Cry (الكريبتوكروم) في العلاج فعالية العلاج الكيميائي.
• الإيقاع اليوماوي والسرطان
  تتغير أمراض كثيرة، بما فيها السرطان، بحسب الإيقاع اليوماوي. ويمكننا أيضًا الحصول على نتائج أكثر فعالية بتطبيق العلاج وفق هذا الإيقاع. وقد نشأ مفهوم العلاج الزمني من ضبط العلاج وفق الإيقاع اليوماوي.
  العلاج الزمني هو تطبيق العلاج في ساعات معينة من اليوم للحصول على أقصى فائدة من الأدوية.
  
  يمكن أيضًا تنظيم فعالية العلاج الكيميائي بحسب الزمن. ويُسمى ذلك العلاج الكيميائي الزمني. ولأن معظم أدوية السرطان تؤثر بإحداث تلف DNA في الخلايا الورمية، فإن استخدام العلاج الكيميائي الزمني سيزداد انتشارًا عندما تتضح العلاقة بين الإيقاع اليوماوي وتلف DNA بصورة أدق.
  
  يُتوقع إمكان الاستفادة من الإيقاع اليوماوي في الوقاية من السرطان كما نستفيد منه في علاجه. وقد أكد عزيز سنجار في هذه الدراسة أيضًا هذه الفائدة من ناحية الوقاية من سرطان الجلد. ويبين أنه يمكن بهذه الطريقة تحديد الساعات التي يزيد فيها خطر السرطان عند التعرض للشمس والأوقات التي ينخفض فيها.

لنعرض الأمر بكلمات عزيز سنجار نفسه، مصدر فخرنا وأول عالم تركي يستحق جائزة نوبل:

''في أبحاثنا على الفئران، رأينا أن خطر السرطان نتيجة التعرض للأشعة فوق البنفسجية UV في ساعات الصباح كان أعلى بمقدار، مقارنة بالمعدلات التي سجلناها عند الساعة 4 بعد الظهر، يساوي 5 أمثال. أي إننا حددنا أن خطر سرطان الجلد لدى الفئران أقل في ساعات المساء. والنتائج التي ظهرت لدى الفئران معاكسة تمامًا لدى البشر. وبناء على ذلك، يمكننا القول إن ساعات الصباح لدى البشر ستكون أقل من حيث خطر سرطان الجلد. أي إن التعرض للشمس صباحًا يحمل خطرًا أقل من الظهر وبعد الظهر. لكن لكي نقول ذلك على نحو مؤكد، يجب أولًا إجراء تجارب على البشر''