Одно из важнейших открытий Азиза Санджара и команды: циркадный ритм, рак и химиотерапия!

Циркадный ритм — часы организма: совокупность и регуляция биохимического и психологического поведения в суточном периоде 24 часов. Он давно известен, но действие на клеточном уровне недавно открыли ученые во главе с нашим нобелевским лауреатом Азизом Санджаром. Команда пошла дальше, объяснив связь ритма и репарации ДНК и возможное влияние на лечение рака.

Ритм позволяет спать и просыпаться вовремя, помогает контролировать давление, температуру, частоту сердца и цикл сна. Наши функции следуют ему. У млекопитающих главный ритм супрахиазматического ядра передней части мозга настраивается светом сетчатки и синхронизирует ткани. Без ядра ткани сохраняют собственные ритмы, но синхронность нарушается.

Вспомним: «Что такое рак?»

Клетки органов обновляются, размножаются и погибают под программным самоконтролем. Генетические изменения могут нарушить его, вызвав избыток размножения. Изменившиеся бесконтрольные клетки могут самостоятельно расти и распространяться вокруг и в отдаленные органы (метастазы). Такие группы мы называем раком.

Раковые клетки возникают из наших собственных. Химиотерапия повреждает их, но разрушает и здоровые, вызывая тошноту, рвоту, выпадение волос и другие эффекты. Многие препараты повреждают ДНК, убивая клетки и останавливая размножение. Но организм имеет механизмы восстановления ДНК, ремонтирующие повреждения и защищающие от болезней. Тот же механизм чинит ДНК раковых клеток, которую мы разрушаем химиотерапией. Здесь проблема: организм невольно обновляет клетки, которые мы пытаемся уничтожить.

Здесь важна работа Санджара: команда обнаружила, что система репарации ДНК также следует циркадному ритмукак установленный факт. Поэтому в одни часы суток репарация очень медленна, в другие очень быстра по скорости.

Главная мысль — лечение при минимальной скорости репарации даст преимущество по дозе и максимальную эффективность.

Рассмотрим ценную работу по разделам

• Циркадный ритм и ответ на повреждение ДНК
  Сообщается о 3 основных сетях ответа, зависящих от ритма: репарация, контрольные точки повреждения ДНК и апоптоз (программируемая контролируемая гибель).
  • Циркадная организация репарации ДНК
    Молекула ДНК с генетической информацией часто химически повреждается по разным причинам, но разные системы устраняют повреждения. Одна из многих — нуклеотидная эксцизионная репарация (NER, nucleotide excision repair). Ее 6 факторов работают последовательно: вокруг повреждения удаляют участок длиной 24-32 нуклеотида, а ферменты ДНК-полимеразы заполняют промежуток и исправляют дефект.
    
    Объем работы этого происходящего в организме механизма меняется в зависимости от циркадного ритма. Днем механизм репарации активнее, чем ночью. Как при многих заболеваниях, в лечении рака необходимо учитывать эти изменения на протяжении суток. Химиотерапевтические средства действуют, повреждая ДНК опухолевых клеток. Механизм ремонта, напротив, восстанавливает эту ДНК и уменьшает эффективность лечения. Именно поэтому основная цель — атаковать опухолевые клетки в тот промежуток времени, когда механизмы репарации работают меньше всего.
  • Контрольные точки повреждения ДНК
    При делении возможны ошибки. Контрольные точки предотвращают их, защищая ДНК и передавая ее дочерним клеткам неповрежденной.
    
    Контрольные точки зависят от циркадного ритма двумя путями: регуляцией производства их белков и участием регулирующих ритм белков в контрольном ответе.
  • Циркадный ритм и апоптоз
    Апоптоз — основной тип программируемой контролируемой гибели, нормальный путь удаления ненужных или аномальных клеток. Он убивает клетку после определенной молекулярной последовательности и необходим и полезен жизненному циклу. Например, разделение пальцев эмбриона требует апоптоза клеток между ними.
    
    Ответ клетки на нарушение ритма проявляется повреждением ДНК. Повышенная чувствительность к апоптозу может менять эффективность лечения. Опухоли с мутациями Cry1/2 (генов ритма) и p53 (опухолевого супрессора) чувствительнее к химиопрепаратам, чем только с p53. Ингибиторы Cry (криптохрома) могут повышать эффективность.
• Циркадный ритм и рак
  Многие болезни, включая рак, меняются по ритму. Настраивая лечение по нему, можно получать лучшие результаты. Так возникла хронотерапия.
  Хронотерапия — введение лечения в определенные часы ради максимальной пользы лекарств.
  
  Эффективность химиотерапии тоже можно регулировать временем — хронохимиотерапия. Поскольку большинство препаратов повреждает ДНК опухоли, лучшее понимание связи ритма и повреждения расширит ее применение.
  
  Предполагается использовать ритм и в лечении, и в профилактике. Санджар подчеркнул пользу для предотвращения рака кожи: можно установить часы увеличения и снижения риска при загорании.

Подведем это словами первого турецкого ученого-нобелевского лауреата, нашей гордости Азиза Санджара:

«У мышей утренний ультрафиолет давал риск рака в сравнении с показателями в 4 часа дня в 5 раз выше. Значит, вечером риск рака кожи у мышей меньше. У людей результаты противоположны. Поэтому можно предположить меньший риск утром: загорать утром менее рискованно, чем в полдень и после полудня. Но для уверенного утверждения сначала нужны эксперименты у людей».