Eine der bemerkenswertesten Entdeckungen von Aziz Sancar und seinem Team: zirkadianer Rhythmus, Krebs und Chemotherapie!

Der zirkadiane Rhythmus ist vereinfacht die Uhr unseres Körpers. Er umfasst und reguliert unsere biochemischen und psychologischen Verhaltensweisen innerhalb eines täglichen Zeitraums von 24 Stunden. Obwohl der Wissenschaft der zirkadiane Rhythmus seit Langem bekannt ist, entdeckten Wissenschaftler unter Leitung unseres Nobelpreisträgers Aziz Sancar erst in den letzten Jahren, dass er auch auf Zellebene gilt. Aziz Sancar und sein Team gingen noch einen Schritt weiter und erklärten den Zusammenhang zwischen zirkadianem Rhythmus und DNA-Reparatur sowie dessen möglichen Einfluss auf die Krebsbehandlung.

Der zirkadiane Rhythmus sorgt dafür, dass wir zur Schlafenszeit schlafen und aufwachen, wenn wir wach sein sollten. Er hilft bei der Kontrolle von Blutdruck, Körpertemperatur, Herzfrequenz und Schlaf-Wach-Rhythmus und beeinflusst diese. Unsere Körperfunktionen folgen diesem Rhythmus. Bei Säugetieren stellt der suprachiasmatische Kern im vorderen Gehirnbereich den zentralen zirkadianen Rhythmus anhand des auf die Netzhaut treffenden Lichts ein. Zugleich synchronisiert er sämtliche Körpergewebe. Ohne diesen Kern behalten die Gewebe ihren eigenen zirkadianen Rhythmus bei, ihre Synchronisierung ist jedoch gestört.

Erinnern wir uns: Was ist Krebs?

Die Zellen unserer Organe erneuern und vermehren sich und gehen im Rahmen einer programmierten Selbstkontrolle zugrunde. Wird diese Selbstkontrolle durch genetische Veränderungen gestört, kann eine übermäßige Zellvermehrung entstehen. Der Kontrolle entkommene und selbst veränderte Zellen können die Fähigkeit erlangen, eigenständig zu wachsen und sich sogar in umliegendes Gewebe oder entfernte Organe auszubreiten (Metastasen). Zellgruppen, die unkontrolliert wachsen, sich lokal ausbreiten oder metastasieren können, nennen wir Krebs.

Krebszellen entstehen also aus unseren eigenen Zellen. Eine Chemotherapie soll Krebszellen schädigen, dabei werden jedoch auch gesunde Zellen zerstört. Darauf beruhen meist die Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Haarausfall. Viele Chemotherapeutika sollen Krebszellen durch Schädigung ihrer DNA abtöten und ihre Vermehrung stoppen. Gleichzeitig verfügt unser Körper über verschiedene Mechanismen zur Reparatur von Zellen mit beschädigter DNA. Dadurch werden geschädigte Zellen wiederhergestellt und wir vor verschiedenen Erkrankungen geschützt. Dieser bei gesunden Zellen beobachtete Mechanismus repariert jedoch auch die DNA von Krebszellen, deren Struktur wir durch Chemotherapie schädigen wollen. Hier beginnt das Problem: Die Zellen, die wir von außen mit Chemotherapie abzutöten versuchen, erneuert und repariert unser Körper unbewusst.

An diesem Punkt setzt die Arbeit von Aziz Sancar und seinem Team an. Das Team stellte fest, dass auch das DNA-Reparatursystem dem zirkadianen Rhythmus folgt. Demnach ist die DNA-Reparatur zu bestimmten Tageszeiten sehr langsam und zu anderen sehr schnell in ihrem Ablauf.

Die zentrale Aussage der Studie lautet: Wird die Behandlung zu der Zeit durchgeführt, in der unsere DNA-Reparatur am langsamsten ist, bietet dies Vorteile hinsichtlich der Dosis und ermöglicht die größte Wirkung.

Betrachten wir diese wertvolle Arbeit nach Themenbereichen

• Zirkadianer Rhythmus und DNA-Schadensantwort
  Es wurden 3 zentrale Netzwerke der DNA-Schadensantwort beschrieben, die vom zirkadianen Rhythmus beeinflusst werden: DNA-Reparatur, DNA-Schadenskontrollpunkte und Apoptose (programmierter, kontrollierter Zelltod).
  • Zirkadiane Regulation der DNA-Reparatur
    Das DNA-Molekül, das die Erbinformation von Lebewesen trägt, wird aus verschiedenen Gründen häufig chemisch geschädigt. Diese Schäden werden jedoch durch unterschiedliche Reparatursysteme beseitigt. Unser Körper besitzt zahlreiche Mechanismen zur Reparatur von DNA-Schäden. Einer davon ist die Nukleotidexzisionsreparatur (NER, nucleotide excision repair). Dieses System umfasst 6 verschiedene Reparaturfaktoren, die nacheinander arbeiten. Um die beschädigte DNA-Stelle wird ein Abschnitt von 24-32 Nukleotiden, den DNA-Bausteinen, herausgeschnitten. Die entstehende Lücke wird durch verschiedene Enzyme wie DNA-Polymerase aufgefüllt und der Schaden so behoben.
    
    Das Ausmaß der Aktivität dieses Mechanismus im Körper variiert mit dem zirkadianen Rhythmus. Tagsüber ist die Reparatur aktiver als nachts. Wie bei vielen Erkrankungen müssen diese Schwankungen auch bei der Krebsbehandlung berücksichtigt werden. Chemotherapeutika wirken, indem sie die DNA von Tumorzellen schädigen. Der Reparaturmechanismus stellt diese DNA dagegen wieder her und verringert dadurch die Wirksamkeit der Behandlung. Unser eigentliches Ziel ist daher, die Tumorzellen zu dem Zeitpunkt anzugreifen, an dem die Reparaturmechanismen am wenigsten arbeiten.
  • DNA-Schadenskontrollpunkte
    Während der Zellteilung können verschiedene Fehler entstehen. Um sie zu verhindern, gibt es im Körper bestimmte Kontrollpunkte. Dadurch wird unsere DNA geschützt und unbeschädigt an Tochterzellen weitergegeben.
    
    DNA-Schadenskontrollpunkte werden vom zirkadianen Rhythmus beeinflusst. Sie werden auf zwei Arten entsprechend diesem Rhythmus reguliert: durch Regulation der Herstellung von Kontrollpunktproteinen und durch Beteiligung der rhythmusregulierenden Proteine an der Kontrollpunktantwort.
  • Zirkadianer Rhythmus und Apoptose
    Apoptose ist eine der wichtigsten Formen des programmierten und kontrollierten Zelltods. Sie ist der normale Weg, unnötige oder abnorm gewordene Zellen im Körper zu beseitigen. Eine bestimmte Folge molekularer Vorgänge führt zum Zelltod; dies ist für den Lebenszyklus des Organismus zugleich notwendig und nützlich. Damit sich beispielsweise im sich entwickelnden Embryo menschliche Finger voneinander trennen, müssen die Zellen zwischen ihnen die Apoptose einleiten.
    
    Auf Störungen des zirkadianen Rhythmus reagiert die Zelle mit DNA-Schäden. Eine erhöhte Apoptoseempfindlichkeit kann Unterschiede in der Wirksamkeit der Krebsbehandlung verursachen. Tumoren mit Mutationen in Cry1/2, den Genen zur Regulation des zirkadianen Rhythmus, und p53, einem Tumorsuppressorgen, sind gegenüber Chemotherapeutika empfindlicher als Tumoren mit ausschließlich einer p53-Mutation. Der Einsatz von Cry-Genhemmern (Kryptochrom) könnte die Wirksamkeit der Chemotherapie steigern.
• Zirkadianer Rhythmus und Krebs
  Viele Erkrankungen einschließlich Krebs verändern sich entsprechend dem zirkadianen Rhythmus. Durch eine darauf abgestimmte Behandlung können wir wirksamere Ergebnisse erzielen. Die zeitliche Anpassung an diesen Rhythmus führte zum Begriff Chronotherapie.
  Chronotherapie bedeutet, eine Behandlung zu bestimmten Tageszeiten durchzuführen, um den größtmöglichen Nutzen aus den Medikamenten zu ziehen.
  
  Auch die Wirksamkeit der Chemotherapie lässt sich zeitlich beeinflussen. Dies wird Chronochemotherapie genannt. Da die meisten Krebsmedikamente durch DNA-Schädigung in Tumorzellen wirken, wird sich die Chronochemotherapie weiter verbreiten, wenn der Zusammenhang zwischen zirkadianem Rhythmus und DNA-Schäden genauer aufgeklärt ist.
  
  Es wird erwartet, dass wir den zirkadianen Rhythmus nicht nur in der Krebsbehandlung, sondern auch zur Krebsprävention nutzen können. Aziz Sancar betonte in dieser Arbeit diesen Nutzen für die Vorbeugung von Hautkrebs. So könne festgestellt werden, zu welchen Zeiten Sonnenbaden das Krebsrisiko erhöht und wann es niedriger ist.

Fassen wir die Situation mit den eigenen Worten von Aziz Sancar zusammen, dem ersten türkischen Wissenschaftler mit Nobelpreis, auf den wir stolz sind:

„In unseren Untersuchungen an Mäusen stellten wir fest, dass das Krebsrisiko nach morgendlicher UV-Exposition gegenüber den Werten am Nachmittag um 4 Uhr um das 5-Fache höher war. Bei Mäusen ist das Hautkrebsrisiko abends also geringer. Die Ergebnisse bei Mäusen sind beim Menschen genau umgekehrt. Daraus können wir ableiten, dass die Morgenstunden für Menschen ein geringeres Hautkrebsrisiko bedeuten dürften. Sonnenbaden am Morgen birgt also weniger Risiko als mittags und am späten Nachmittag. Um dies sicher sagen zu können, müssen wir jedoch zunächst Versuche am Menschen durchführen.“