Aziz Sancars nobelpreisgekrönte Forschung: die mechanistische Reparatur der DNA
In diesem Artikel
Am 7. Oktober 2015 gab die Königlich Schwedische Akademie der Wissenschaften bekannt, den Chemie-Nobelpreis dieses Jahres an drei Wissenschaftler zu verleihen: Tomas Lindahl, Paul Modrich und Aziz Sancar. Die Begründung bestand aus einem Satz: „Für mechanistische Studien zur DNA-Reparatur.“ Dieser Beitrag erklärt, was hinter diesem Satz steht, was Aziz Sancar genau entdeckte und wie diese Entdeckung heute in der Krebsbehandlung zum Tragen kommt.
DNA ist kein stabiles Molekül. Wie das Nobelkomitee in seiner Festrede erklärte, verursachen spontan ablaufende chemische Prozesse jeden Tag Tausende potenziell zerstörerische Schäden im Genom einer Zelle . Hinzu kommen ultraviolette Strahlen, chemische Karzinogene und Kopierfehler bei jeder Zellteilung. Dass wir dennoch überleben, liegt daran, dass Zellen diese Schäden fortlaufend reparieren.
Dass drei Personen ausgezeichnet wurden, ist kein Zufall. Jeder entschlüsselte einen anderen Reparaturmechanismus . Sie teilten nicht denselben Befund, sondern klärten drei sich ergänzende Systeme auf. Lindahl entschlüsselte die Basenexzisionsreparatur, Modrich die Fehlpaarungsreparaturund Sancar die Nukleotidexzisionsreparatur . Allen gemeinsam ist, dass sie sich nicht mit der Aussage „Es gibt Reparatur“ begnügten, sondern zeigten, welches Protein in welcher Reihenfolge was tut und zwar auf molekularer Ebene. Genau das bedeutet das Wort „mechanistisch“ in der Nobelpreisbegründung.
| Auszeichnung | Chemie-Nobelpreis 2015 |
|---|---|
| Offizielle Begründung | „for mechanistic studies of DNA repair“ — für mechanistische Studien zur DNA-Reparatur |
| Bekanntgabe | 7. Oktober 2015 |
| Preisverleihung | 10. Dezember 2015, Stockholm |
| Preisträger | Tomas Lindahl (geb. 1938, Stockholm) · Paul Modrich (geb. 1946, Raton, New Mexico) · Aziz Sancar (geb. 8. September 1946, Savur, Mardin) |
| Institutionen | Francis Crick Institute / Clare Hall (Lindahl) · Howard Hughes Medical Institute und Duke University (Modrich) · University of North Carolina, Chapel Hill (Sancar) |
| Preisgeld | 8 Millionen schwedische Kronen, zu gleichen Teilen auf drei verteilt |
| Sancars Nobelvorlesung | 8. Dezember 2015 — „Mechanismen der DNA-Reparatur durch Photolyase und Exzisionsnuklease“ |
Drei Mechanismen, drei verschiedene Probleme
Nicht jeder DNA-Schaden ist gleich. Der spontane Zerfall einer Base, der Einbau eines falschen Buchstabens beim Kopieren und die Verschmelzung zweier benachbarter Basen durch UV-Licht sind drei verschiedene Probleme. Die Zelle löst sie mit drei unterschiedlichen Teams.
| Mechanismus | Welche Schäden repariert er? | Wer klärte ihn auf? |
|---|---|---|
| Basenexzisionsreparatur base excision repair |
Spontaner chemischer Zerfall einer einzelnen Base, etwa die Umwandlung von Cytosin in Uracil | Tomas Lindahl 1974: das Enzym Uracil-DNA-Glykosylase |
| Fehlpaarungsreparatur mismatch repair |
Einbau eines falschen Buchstabens beim Kopieren | Paul Modrich 1989: Methylgruppen kennzeichnen, welcher Strang richtig ist |
| Nukleotidexzisionsreparatur nucleotide excision repair |
Sperrige Schäden, die die DNA-Helix verformen: UV-bedingte Thymindimere, chemische Karzinogenaddukte und Cisplatinaddukte | Aziz Sancar 1983: Doppelschnittmechanismus der Proteine UvrA, UvrB und UvrC |
Wie wirksam die von Modrich aufgeklärte Fehlpaarungsreparatur ist, zeigt eine Zahl: Dieses System verringert die Fehlerhäufigkeit beim Kopieren der DNA um ungefähr das Tausendfache . Nach den Worten der Nobelpreis-Festrede korrigiert es %99,9 der Fehler. Zur molekularen Grundlage der Vererbung können Sie Mendels Erbsenexperimenteund zur technischen Geschichte des Lesens und Vervielfältigens der DNA unseren Beitrag zur PCR lesen.
Was genau entdeckte Sancar?
Das von Aziz Sancar aufgeklärte System ist das vielseitigste Reparaturteam der Zelle. Die Nukleotidexzisionsreparatur kümmert sich nicht um den chemischen Zerfall einer einzelnen Base, sondern um sperrige Schäden, die die Form der DNA-Helix verzerren : etwa die durch UV-bedingte Verschmelzung zweier benachbarter Thyminbasen entstehenden Thymindimere, chemische Anhängsel, die Karzinogene aus Zigarettenrauch an der DNA hinterlassen, und, für die Krebsbehandlung entscheidend, DNA-Addukte durch platinbasierte Chemotherapien wie Cisplatin.
Sancar gelang es, dieses System in Bakterien zu rekonstruieren. Im Jahr 1982 führte er die Reparatur im Reagenzglas mit gereinigten Proteinen vollständig durch und veröffentlichte dies 1983. Dabei zeigte sich folgender Mechanismus:
Abbildung 1 · Nukleotidexzisionsreparatur: der von Sancar aufgeklärte Mechanismus
Die Schritte stammen aus dem bakteriellen System (UvrA, UvrB, UvrC). Beim Menschen läuft derselbe Grundgedanke mit mehr Proteinen ab. Die Länge des entfernten Stücks unterscheidet sich zwischen beiden Organismen; dieser Unterschied steht im Kasten darunter.
Warum untersuchte er Bakterien? Dies ist ein wiederkehrendes Muster nobelpreisgekrönter Biologie: Um ein komplexes menschliches System zu verstehen, sucht man zunächst seine einfachste Form. Die Reduktion der bakteriellen Reparatur auf drei Proteine lieferte die Karte zur Aufklärung des menschlichen Systems mit Dutzenden Proteinen. Dieselbe Strategie funktionierte auch bei der Entdeckung von CRISPR-Cas9 . Die bakterielle Abwehr gegen Viren wurde zu einem Werkzeug, das heute das menschliche Genom bearbeitet.
Von Savur nach Stockholm: eine Chronologie
Sancars Weg gehört zu den ungewöhnlichsten der Wissenschaftsgeschichte. Die folgenden Daten stammen aus seiner eigenen Nobelbiografie und offiziellen Aufzeichnungen.
In dieser Chronologie wird ein Detail leicht übersehen: Als Sancar die nobelpreiswürdige Arbeit begann, war er Postdoktorand und hatte nach zwei Jahren ärztlicher Tätigkeit im ländlichen Raum der Türkei erst in seinen Dreißigern zur Grundlagenforschung gewechselt. Er ist ein konkretes Gegenbeispiel zur Vorstellung, eine wissenschaftliche Karriere müsse „im richtigen Alter und in der richtigen Reihenfolge“ verlaufen. Die preisgekrönte Entdeckung wurde erst zweiunddreißig Jahre später anerkannt: ein typischer Abstand zwischen Entdeckung und Auszeichnung in der Grundlagenforschung.
Die Maxicell-Methode: Korrektur eines verbreiteten Irrtums
Bei Sancars Namen wird häufig ein Satz wiederholt: „Durch Reinigung der DNA-Reparaturenzyme entwickelte er eine als Maxicell bezeichnete Reinigungsmethode .“ Dieser Satz muss in zwei Punkten korrigiert werden.
Erstens: Maxicell ist keine Reinigungsmethode. Die Methode dient bei plasmidtragenden Bakterien dazu, festzustellen, welches Protein vom Plasmid kodiert wird . Das Prinzip lautet: recA und uvrA sind mutiert, sodass die DNA nicht repariert werden kann. Solche E. coli- Zellen werden UV-Licht ausgesetzt. Während das bakterieneigene Chromosom zerfällt, wird die kleinere Plasmid-DNA weniger geschädigt und überlebt und vermehrt sich. Anschließend werden markierte Aminosäuren gegeben. Da die Zelle nur noch Plasmidproteine herstellen kann, werden ausschließlich diese markiert. Die Methode dient also nicht der Trennungvon Proteinen, sondern ihrer Identifizierung.
Zweitens: Für die Aussage, die Methode werde „noch immer von vielen Forschern verwendet“, konnte keine Quelle gefunden werden. Verifizierbar und erwähnenswert ist dagegen: Laut Sancars eigener Nobelbiografie ist der Maxicell-Artikel die am häufigsten zitierte Veröffentlichung seiner Karriere (Sancar A, Hack AM, Rupp WD, Journal of Bacteriology, 1979).
Ein drittes Detail: Diese Arbeit entstand nicht im Labor seines Doktorvaters Claud Rupert in Dallas, sondern im Labor von W. Dean Rupp in Yale . Rupert gehört zur Photolyasephase, Rupp zur Exzisionsreparaturphase.
Diese Korrektur ist keine Nebensächlichkeit. Zu verstehen, warum Sancar Maxicell entwickelte, erklärt, wie die eigentliche Entdeckung möglich wurde: Nach dem Klonieren von uvrA, uvrB und uvrC musste er erkennen, welche Proteine diese Gene tatsächlich produzierten. Genau das ermöglichte Maxicell. Nach ihrer Identifizierung konnten diese Proteine gereinigt und im Reagenzglas zusammengebracht werden. Die Methode war das Werkzeug der Entdeckung, nicht die Entdeckung selbst.
Photolyase: Sancars erste Liebe, ein beim Menschen fehlendes Enzym
Sancars wissenschaftliche Geschichte beginnt eigentlich mit einem anderen Enzym. Sein Doktorvater Claud Rupert hatte 1958 das Enzym Photolyase entdeckt. Es leistet etwas Außergewöhnliches: Es bindet an ein durch UV-Licht entstandenes Thymindimer und löst es mithilfe der Energie blauen Lichts direkt auf. Kein Schneiden, Entfernen oder Neuschreiben: eine Umkehr in einem einzigen Schritt. Sancar klonierte das Gen dieses Enzyms 1975.
Achtzehn Jahre später zeigte Sancar mit seinem Team: Menschen besitzen keine Photolyase.
Abbildung 2 · Zwei Wege zur Reparatur von UV-Schäden und welcher beim Menschen fehlt
Die Studie von Sancar und seinem Team aus dem Jahr 1993 konnte Photolyase in E. coli, Hefe und Klapperschlangenextrakten leicht nachweisen, nicht aber in menschlichen Zellen. Die Methode war empfindlich genug, selbst 10 Moleküle pro Zelle zu erkennen.
Hier zeigt sich wissenschaftliche Redlichkeit: Die Studie, die belegte, dass das Enzym vom Beginn seiner Karriere beim Menschen fehlt, führte Sancar im eigenen Labor durch und veröffentlichte sie. Der menschliche Bezug der Photolyaseforschung ergab sich anders: Verwandte dieser Enzymfamilie stellen bei Säugetieren als Kryptochrome die biologische Uhr. Daraus entstand Sancars zweiter großer Forschungszweig, der unmittelbar zur zeitlichen Planung der Chemotherapie führte. Dies behandeln wir im Beitrag zu zirkadianem Rhythmus und Chemotherapie ausführlicher.
Was geschieht bei defekter Reparatur? Zwei Krankheiten, zwei Lehren
Der unmittelbarste Weg, die Bedeutung der DNA-Reparatur zu verstehen, ist der Blick auf Menschen mit angeborenen Reparaturdefekten. Zwei Erkrankungen sind hier gewissermaßen das Zeugnis zweier unterschiedlicher Reparatursysteme.
Xeroderma pigmentosum: Defekt des von Sancar aufgeklärten Wegs
Xeroderma pigmentosum betrifft die Nukleotidexzisionsreparatur und ist eine seltene Erkrankung mit genetischem Defekt dieses Systems. Der in Abbildung 1 erläuterte Mechanismus funktioniert nicht. Allein die Folgen zeigen, wie lebenswichtig dieses System ist.
| Bei Xeroderma pigmentosum | Gegenüber der Allgemeinbevölkerung | Erkrankungsalter |
|---|---|---|
| Nichtmelanotischer Hautkrebs (Basal- und Plattenepithelkarzinom) | mehr als 10.000-fach erhöhtes Risiko | Median 9 Jahre — etwa 60 Jahre früher |
| Melanom | mehr als 2.000-fach erhöhtes Risiko | Median 22 Jahre — mehr als 30 Jahre früher |
| Tumoren innerer Organe | 34-fach erhöhtes Risiko | Etwa 50 Jahre früher |
Bei diesen Patienten beträgt die mediane Lebenszeit bei neurologischer Beteiligung 29 Jahre, ohne diese 37 Jahre. Die Zahlen zeigen: UV-Schäden durch Sonnenlicht entstehen, auch wenn wir es nicht bemerken, jeden Tag und werden jeden Tag von einem System repariert. Funktioniert es nicht, tritt Krebs, der normalerweise nach sechzig Jahren entstehen würde, bereits mit neun Jahren auf. Zu Symptomen und Stadien des Melanoms können Sie unseren gesonderten Beitrag lesen.
Lynch-Syndrom: Defekt des von Modrich aufgeklärten Wegs
Ein erblicher Defekt in einem der Gene für die Fehlpaarungsreparatur (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 oder EPCAM) bedeutet ein Lynch-Syndrom . Dies ist die häufigste Ursache erblichen kolorektalen Krebses.
| Gen | Kolorektales Krebsrisiko bis zum Alter von 70 Jahren | Risiko für Gebärmutterschleimhautkrebs bis zum Alter von 70 Jahren |
|---|---|---|
| MLH1 | %46 (Männer) / %44 (Frauen) | %35 |
| MSH2 | %46 (Männer) / %42 (Frauen) | %46 |
| MSH6 | %12 (Männer) / %20 (Frauen) | %41 |
| PMS2 | %3 | %12–13 |
| EPCAM | %75 | %12 |
Bei dieser Tabelle sind zwei Punkte zu beachten. Erstens wurden diese Raten nicht „lebenslang“, sondern „bis zum Alter von 70 Jahren“ berechnet; das ist nicht dasselbe. Zweitens, und klinisch besonders wichtig: Das Risiko unterscheidet sich stark nach dem Gen. Bei Trägern von MLH1 oder MSH2 tritt kolorektaler Krebs im Median mit 44 Jahren auf, bei PMS2-Trägern dagegen mit 61–66 Jahren und deutlich geringerem Risiko. Das „Lynch-Syndrom“ ist kein einheitliches Krankheitsbild. Das betroffene Gen verändert die Kontrollintervalle und die Entscheidung für vorbeugende Operationen. Wie Koloskopieintervalle bestimmt werden, erläutern wir in einem gesonderten Beitragund die Entscheidung zur vorbeugenden Operation bei erblichem Risiko in unserem BRCA-Beitrag ausführlicher.
Beide Erkrankungen vermitteln dieselbe Lehre: Krebs entsteht häufig nicht, „weil die DNA geschädigt wird“, sondern weil der Schaden nicht repariert werden kann . Schäden entstehen ohnehin ständig; Mutationen sind unvermeidlich. Entscheidend für Krebs ist das Gleichgewicht zwischen Schaden und Reparatur, nicht der Schaden allein. Dieses Gleichgewicht wird im Beitrag darüber, wie DNA-Schäden die Krebsentstehung beeinflussen, ausführlich behandelt.
Der eigentliche Widerspruch: Reparatur zugleich schützen und hemmen
Mit dem Verständnis der DNA-Reparatur stellt sich zwangsläufig eine Frage. Auch Krebszellen nutzen DNA-Reparatur, sogar stärker als gesunde Zellen, weil sie Schäden durch schnelle Teilung fortlaufend beseitigen müssen. Ein reparaturhemmendes Medikament könnte daher den Tumor töten. Dasselbe Medikament würde jedoch auch die Reparatur gesunder Zellen hemmen.
Dies ist das klassische Problem der Krebspharmakologie, das sogenannte therapeutische Fenster: der Bereich, in dem das Medikament den Tumor, aber nicht den Patienten schädigt. Bei Reparaturwegen ist dieses Fenster sehr schmal. Wie wurde dieser Widerspruch überwunden?
Die Antwort ist eine Idee namens „synthetische Letalität“ (synthetic lethality). Das Prinzip: Geht von zwei verschiedenen Genen jeweils nur eines verloren, überlebt die Zelle. Aber beim gleichzeitigen Verlust beider stirbt die Zelle. Wenn die Tumorzelle einen dieser Defekte bereits aufweist, tötet die medikamentöse Blockade des zweiten Wegs nur diese Zelle. In gesunden Zellen sind beide Wege intakt, weshalb das Medikament vertragen wird. Die Selektivität kommt also nicht aus dem Medikament selbst, sondern aus dem bereits bestehenden Defekt des Tumors als Ursache.
Abbildung 3 · Synthetische Letalität: Warum töten PARP-Hemmer nur bestimmte Tumoren?
PARP ist an der Reparatur von Einzelstrangbrüchen beteiligt. BRCA-Gene gehören dagegen zum Weg der Reparatur von Doppelstrangbrüchen durch homologe Rekombination. Das Schema zeigt vier mögliche Kombinationen dieser beiden Wege.
Diese Idee ist das klarste Beispiel für den Weg nobelpreisgekrönter Grundlagenforschung in die Klinik. Ohne die von Lindahl, Modrich und Sancar kartierten Wege wüssten wir nicht, welcher Weg in welchem Tumor fehlt, und folglich auch nicht, welches Medikament wem gegeben werden sollte. Daraus entstand eines der heute konkretesten Beispiele personalisierter Krebsbehandlung.
Was gibt es heute in der Klinik? Konkrete Anwendungen
„Grundlagenforschung wird eines Tages nützlich“ bleibt oft abstrakt. Hier ist es konkret. Alle folgenden Behandlungen entstanden aus der Kartierung von DNA-Reparaturwegen und sind heute zugelassen als Therapien.
1. Immuntherapie bei Tumoren mit Reparaturdefekt
Tumoren mit defekter Fehlpaarungsreparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) sammeln zahlreiche Mutationen an, weil sie ihre Fehler nicht reparieren können. Diese Mutationen erzeugen fremde Proteinfragmente und machen den Tumor für das Immunsystem „sichtbar“.
Der 23. Mai 2017 ist ein Meilenstein der Krebsmedikamentengeschichte. Die FDA ließ Pembrolizumab unabhängig vom Ursprungsorgan des Tumorszu, allein unter der Voraussetzung einer MSI-H/dMMR-Eigenschaft. Die FDA erklärte selbst: „Dies ist die erste gewebs-/lokalisationsunabhängige Zulassung der FDA.“ Erstmals wurde ein Krebsmedikament also nicht nach der Krebsart zugelassen, sondern nach seinem molekularen Defekt . Die Zulassung beruhte auf 5 einarmigen Studien mit 149 Patienten und folgenden Daten: Ansprechrate %39,6und bei %78 der Ansprechenden eine Ansprechdauer von mindestens 6 Monaten. Die beschleunigte Zulassung wurde am 28. März 2023 in eine vollständige Zulassung umgewandelt.
Das eindrucksvollste Beispiel dieses Ansatzes zeigte sich beim Rektumkarzinom. Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkrebs und defekter Fehlpaarungsreparatur erhielten anstelle von Operation, Strahlen- und Chemotherapie ausschließlich Dostarlimab (über 6 Monate alle 3 Wochen). Bei den zum Berichtszeitpunkt auswertbaren Patienten zeigte sich bei 14 von 14 ein klinisch vollständiges Ansprechen . Niemand benötigte Chemotherapie, Strahlentherapie oder Operation; Nebenwirkungen vom Grad 3–4 traten nicht auf.
Das Ergebnis ist aufregend, sollte aber nicht überbewertet werden. Darauf weisen wir ausdrücklich hin. Die Zahl ausgewerteter Patienten beträgt 14und zum Berichtszeitpunkt lag die mediane Nachbeobachtung bei 6,8 Monaten. Rektumkrebs kann erst nach Jahren wiederkehren. Zudem gilt dieser Ansatz nur für dMMR- Tumoren; die meisten Rektumkarzinome gehören nicht dazu. Nachrichten mit Überschriften wie „Rektumkrebsbehandlung ohne Operation“ lassen diese beiden Bedingungen meist weg. In unserem Beitrag zu kolorektalem Krebs finden Sie den allgemeinen Behandlungsrahmen.
2. Medikamente gegen Reparaturdefekte: PARP-Hemmer
Die klinische Umsetzung der in Abbildung 3 erläuterten synthetischen Letalität sind PARP-Hemmer. Die erste US-Zulassung dieser Klasse erhielt Olaparib am 19. Dezember 2014 für Patienten nach mindestens drei Chemotherapielinien mit erblicher BRCA-Mutation und fortgeschrittenem Eierstockkrebs für diese Patientengruppe im beschleunigten Zulassungsverfahren.
Innerhalb von zehn Jahren wurde diese einzelne Indikation auf viele Krebsarten erweitert. Die aktuelle Olaparib-Produktinformation umfasst fortgeschrittenen Eierstockkrebs als Erstlinien- und Rezidiverhaltung, die Kombination mit Bevacizumab bei HRD-positivem Eierstockkrebs, BRCA-mutierten, HER2-negativen Brustkrebs sowohl im Frühstadium als auch bei Metastasen, die Erhaltung bei BRCA-mutiertem metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs und BRCA/HRR-mutierten metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs als Indikationen.
Die stärkste Evidenz lieferte beim frühen Brustkrebs die OlympiA- Studie. Bei erblicher BRCA-Mutation und frühem Brustkrebs mit hohem Risiko erhielten 1.836 Patientennach ihrer Standardbehandlung ein Jahr lang Olaparib oder Placebo:
| OlympiA — Ergebnisse nach 3 Jahren | Olaparib | Placebo |
|---|---|---|
| Invasiv-krankheitsfreies Überleben | %86,1 | %77,3 |
| Fernkrankheitsfreies Überleben | %88,0 | %81,0 |
| Gesamtüberleben | %92,0 | %89,1 |
Der Unterschied im Gesamtüberleben betrug 3,8 Punkte, die Hazard Ratio 0,68 (p=0,009). Relativer und absoluter Unterschied müssen gemeinsam betrachtet werden: Eine relative Risikoreduktion von %32entspricht über drei Jahre einem absoluten Gewinn von 3,8 Punkten . Beides stimmt; die gewählte Darstellung bestimmt den Ton der Nachricht. Auf Grundlage dieser Daten ließ die FDA Olaparib am 11. März 2022 als adjuvante Behandlung bei frühem Hochrisiko-Brustkrebs mit BRCA-Mutation zu.
3. Die realistische Seite
Das Problem des therapeutischen Fensters ist nicht einfach auf dem Papier gelöst. Die Produktinformation von Olaparib enthält eine Warnung vor myelodysplastischem Syndrom und akuter myeloischer Leukämie . In zusammengefassten Daten betrug die Häufigkeit %1,2 (bei 2.219 Patienten 26 Fälle) und von diesen 26 Fällen verliefen %54 tödlich. Im Durchschnitt traten sie nach ungefähr zwei Jahren Behandlung auf. Es gibt einen wichtigen Störfaktor: Alle diese Patienten hatten zuvor Platin oder andere DNA-schädigende Therapien erhalten. Deshalb ist unklar, welcher Risikoanteil dem PARP-Hemmer zuzurechnen ist. Eine Metaanalyse mit 23 randomisierten Studien und 8.857 Patienten ergab für Zweitkrebserkrankungen Raten von %0,9 gegenüber %0,7 und der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Beide Befunde sind richtig und sollten gemeinsam berichtet werden.
Neue Medikamentenklassen gegen Reparaturwege kämpfen mit demselben Problem. Der WEE1-Hemmer Adavosertibzeigte in einer Phase-2-Studie beim rezidivierten serösen Uteruskarzinom eine Ansprechrate von %26 . Das Medikament wirkte also. Allerdings entwickelten %60,6 der Patienten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher und die Entwicklung des Medikaments wurde nicht fortgeführt. Andere Kandidaten wie der ATR-Hemmer Ceralasertib befinden sich weiterhin in klinischer Entwicklung. Bei Erstellung dieses Beitrags konnte für kein gegen ATR, ATM, WEE1 oder DNA-PK gerichtetes Medikament eine FDA-Zulassung gefunden werden.
Zusammengefasst: DNA-Reparatur als Therapieziel funktioniert, aber nur, wenn wir den defekten Reparaturweg des Tumors kennen. Ungezielte Hemmung stößt wie bei Adavosertib an die Grenze der Toxizität. Das führt zur eigentlichen Lehre des Nobelpreises zurück: Ohne Kenntnis des Mechanismus lässt sich kein Medikament entwickeln.
Der zweite Forschungszweig: Hat Reparatur eine Uhr?
Sancars Photolyaseforschung führte an einen unerwarteten Ort. Die Verwandten der Photolyasefamilie bei Säugetieren, die Kryptochrome , nehmen nicht Licht wahr, um DNA zu reparieren. Stattdessen stellen sie die biologische Uhr . Davon ausgehend fragte Sancars Labor: Wenn Uhrproteine und Reparaturproteine verwandt sind, könnte sich die Reparatur selbst im Tagesverlauf ändern?
Die Antwort lautete ja. Eines der Laborergebnisse: Mäuse, die UVB-Licht morgens ausgesetzt wurden, hatten gegenüber Mäusen mit derselben Dosis abends eine erhöhte Neigung zur Entwicklung invasiven Hautkrebses, nämlich ungefähr auf das Vierfache . Dasselbe Team kartierte bei cisplatinbehandelten Mäusen die Reparatur von Platinaddukten über einen Tag im Abstand von vier Stunden genomweit mit Einzelnukleotidauflösung.
Der Übertragung dieser Daten auf Menschen stehen zwei erhebliche, oft übersehene Hindernisse entgegen. Darauf weisen wir hin. Erstens wurden die Befunde an Mäusen erhoben. Zweitens und wichtiger: Mäuse sind nachtaktiv. Ihr „Morgen“ entspricht biologisch nicht derselben Phase wie unser Morgen. Direkte Schlussfolgerungen wie „nicht morgens, sondern abends sonnenbaden“ oder „die Chemotherapie zu dieser Uhrzeit erhalten“ lassen sich aus diesen Daten nicht ziehen. Der Grundgedanke einer tageszeitabhängigen Reparatur ist gut belegt und verdient Untersuchungen am Menschen. Für praktische Ratschläge ist es jedoch noch zu früh. Dies behandeln wir im Beitrag zur richtigen zeitlichen Planung der Chemotherapie ausführlich.
Dieselbe Zurückhaltung gilt für andere Nachrichten unter Sancars Namen. In der Türkei fand eine Studie als „Entdeckung, die das Rauchen beendet“ Widerhall. Was sie tatsächlich zeigte, untersuchten wir in einem gesonderten Beitrag . Dass ein Wissenschaftler in seiner Heimat geschätzt wird, ist schön. Führt diese Wertschätzung jedoch zur Übertreibung seiner Befunde, schadet dies vor allem ihm selbst.
XR-seq: Die Reparatur wird kartiert
Die von Sancar 2015 entwickelte XR-seq- Methode steht für den Übergang vom Mechanismus zur Karte. Der Grundgedanke ist elegant: Bei der Reparatur eines Schadens entfernt die menschliche Zelle ein ungefähr 30 Nukleotide langes Stück. Sammelt und sequenziert man diese Stücke, erkennt man im Genom, welche Stelle wann und wie intensiv repariert wird und zwar mit Einzelnukleotidauflösung.
Ein Jahr später wurde dieselbe Methode auf Cisplatin angewandt und zeigte ein interessantes Ergebnis: Cisplatinschäden verteilen sich im Genom nahezu gleichmäßig, doch die Reparatur ist keineswegs gleichmäßig verteilt . Je nach Transkriptionsstatus und Chromatinstruktur bestehen große Unterschiede. Entscheidend für die Mutationslast eines Gens ist also nicht das Ausmaß seiner Schädigung, sondern, wie gut es repariert wird. Warum die Lage angehäufter Mutationen im Genom wichtig ist, behandelten wir in einem gesonderten Beitrag bereits.
Kommentar der DROZDOGAN Akademie
Aziz Sancars Geschichte wird in der Türkei meist als Erzählung nationalen Stolzes verbreitet. Der wirklich wertvolle Teil liegt jedoch anderswo: Ein Arzt wechselt nach zwei Jahren ärztlicher Landversorgung in seinen Dreißigern zur Grundlagenforschung und schafft es, einen Mechanismus, der erst dreißig Jahre später ausgezeichnet wird, im Reagenzglas zu rekonstruieren. Dies ist keine Geschichte der Nationalität, sondern eine Geschichte der Methode.
⚡ Warum das wichtig ist
Ein großer Teil dessen, was wir heute in der Onkologie personalisierte Behandlung nennen, beruht auf den von diesen drei Forschern kartierten Wegen. Immuntherapie bei MSI-H-Tumoren, PARP-Hemmer bei BRCA-Mutationen, frühe Vorsorge beim Lynch-Syndrom: Nichts davon wäre möglich, ohne die Proteine und Abläufe der Reparaturmechanismen zu kennen. Die konkreteste Antwort auf die Frage nach dem Nutzen der Grundlagenforschung steht im siebten Abschnitt dieses Beitrags.
✅ Die Stärke
Sancar leistete eine der schwierigsten biologischen Arbeiten: einen Prozess in seine Bestandteile zu zerlegen und zu rekonstruieren. Lässt sich ein Mechanismus mit gereinigten Proteinen im Reagenzglas vollständig in Gang setzen, ist er wirklich verstanden. Das ist ein Beweis statt einer Vermutung. Zudem war der Doppelschnitt ein zuvor von niemandem vorhergesagtes Ergebnis. Deshalb erhielt das Enzym den Namen „Excinuklease“ aus diesem Grund.
⚠️ Worauf zu achten ist
In populären Darstellungen kursieren drei Fehler. Erstens: „Sancar entdeckte DNA-Reparatur.“ Nein, die Reparaturidee bestand seit den 1950er-Jahren. Sancar klärte einen Mechanismus auf, und der Preis wurde für drei Mechanismen an drei Personen vergeben. Zweitens wird Maxicell als „Proteinreinigungsmethode“ bezeichnet. Diese Methode dient der Identifizierung von Proteinen, nicht ihrer Reinigung. Drittens werden aus Mausdaten unmittelbar Lebensratschläge für Menschen abgeleitet. Alle drei Fehler sind korrigierbar und sollten korrigiert werden. Dies sind unsere Feststellungen.
🩺 Praktische Bedeutung für Patienten
Drei konkrete Punkte ergeben sich aus diesem Beitrag. (1) Bei frühem kolorektalem oder Gebärmutterkrebs in Ihrer Familie sollte das Lynch-Syndrom untersucht werden. Bei Trägern ändern sich Beginn und Häufigkeit der Kontrollen. (2) Wenn bei Ihnen Brust-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- oder Prostatakrebs diagnostiziert wurde, fragen Sie, ob ein BRCA- und Reparaturgentest infrage kommt. Das Ergebnis kann die Option eines PARP-Hemmers verändern. (3) Bei Darm- oder Gebärmutterkrebs fragen Sie, ob ein MSI/dMMR-Test durchgeführt wurde. Dieses einzelne Ergebnis kann die Möglichkeit einer Immuntherapie eröffnen. Alle drei Tests sind heute in der Türkei verfügbar.
❓ Die offene Frage
Der entscheidende Engpass bei Medikamenten gegen Reparaturwege ist nicht das Ziel selbst, sondern das therapeutische Fenster. Adavosertib zeigte dies deutlich: Das Medikament traf den Tumor, aber auch den Patienten. Um dieses Fenster zu erweitern, braucht es vermutlich keine stärkeren Medikamente, sondern eine bessere Patientenauswahl : also die vorherige Messung, welcher Reparaturweg welchem Tumor fehlt. Sancars XR-seq ist ein erstes Beispiel dafür. Ob es Eingang in die Klinik findet, werden die kommenden Jahre zeigen.
Fazit: Der Chemie-Nobelpreis 2015 gehört zu den praktischsten Auszeichnungen für die Krebsbiologie. Die prämierten Befunde stammen aus den 1970er- und 1980er-Jahren; ihre klinische Umsetzung erfolgte erst 2014–2017. Diese Verzögerung ist kein Mangel, sondern gehört zur Natur der Grundlagenforschung. Die Wissenschaftspolitik eines Landes misst sich daran, ob sie diesen Abstand von vierzig Jahren in Kauf nehmen kann.
Häufige Fragen
- Wofür genau erhielt Aziz Sancar den Nobelpreis?
- Die offizielle Begründung gilt gemeinsam für drei Wissenschaftler: „Für mechanistische Studien zur DNA-Reparatur.“ Sancars Anteil ist die Nukleotidexzisionsreparatur: die Entfernung sperriger DNA-Schäden durch UV-Licht und chemische Karzinogene mithilfe der Proteine UvrA, UvrB und UvrC, indem der Schaden auf beiden Seiten zugleich ausgeschnitten wird. Er rekonstruierte diesen Mechanismus 1982 im Reagenzglas und veröffentlichte ihn 1983.
- Erhielt er den Preis allein?
- Nein. Der Preis wurde unter Tomas Lindahl, Paul Modrich und Aziz Sancar aufgeteilt, und zwar zu gleichen Teilen auf drei . Jeder klärte einen anderen Reparaturmechanismus auf: Lindahl die Basenexzision, Modrich die Fehlpaarungsreparatur und Sancar die Nukleotidexzision.
- Entdeckte Sancar die DNA-Reparatur?
- Nein. Dass Zellen DNA reparieren, war seit Mitte des 20. Jahrhunderts bekannt. Sancars Beitrag bestand darin, auf molekularer Ebene zu zeigen, mit welchen Proteinen, in welcher Reihenfolge und wie diese Reparatur erfolgt. Das Wort „mechanistisch“ in der Nobelpreisbegründung bezeichnet genau diesen Unterschied.
- Was ist die Maxicell-Methode? Eine Proteinreinigungsmethode?
- Nein, sie ist keine Reinigungsmethode. Maxicell ist ein Markierungsverfahren, um in einer Bakterienzelle festzustellen, welches Protein vom Plasmid kodiert wird . Reparaturunfähige Bakterien werden UV-Licht ausgesetzt. Während das Chromosom zerfällt, bleibt das Plasmid intakt, sodass nur Plasmidproteine markiert werden. Nach Sancars eigener Aussage ist dies sein am häufigsten zitierter Artikel (1979).
- Besitzen Menschen ein Enzym, das Sonnenschäden „durch Licht“ repariert?
- Nein. Photolyase heißt dieses Enzym, das in Bakterien, Hefe und vielen Tieren vorkommt, aber beim Menschen fehlt. Interessanterweise führte die Studie, die dies zeigte, Sancars eigenes Team durch (1993). Sancar hatte seine Karriere mit Photolyase begonnen. Unsere einzige Möglichkeit ist die langsamere und komplexere Exzisionsreparatur.
- Bekommt jeder Mensch mit defekter DNA-Reparatur Krebs?
- Nein, aber das Risiko steigt deutlich. Bei Xeroderma pigmentosum ist das Risiko für nichtmelanotischen Hautkrebs gegenüber der Allgemeinbevölkerung mehr als 10.000-fach erhöht. Beim Lynch-Syndrom liegt das kolorektale Krebsrisiko bis zum Alter von 70 Jahren je nach betroffenem Gen zwischen %3 und %75 . Ein „Defekt“ bedeutet also nicht automatisch „Krebs“, sondern ein wesentlich höheres und deutlich früheres Risiko.
- Kann jeder einen PARP-Hemmer erhalten?
- Nein. Diese Medikamente wirken unter der Voraussetzung, dass der Tumor bereits einen Reparaturdefekt besitzt : typischerweise eine BRCA-Mutation oder einen ähnlichen Defekt der homologen Rekombination. Ohne Defekt kann das Medikament nicht tumorselektiv wirken. Deshalb ist vor dem Einsatz ein Gentest erforderlich.
- Was nützen mir diese Entdeckungen praktisch?
- Drei konkrete Punkte: Bei frühem kolorektalem oder Gebärmutterkrebs in der Familie die Abklärung eines Lynch-Syndroms; bei Brust-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebs ein BRCA-Test; bei kolorektalem und Gebärmutterkrebs ein MSI/dMMR-Test. Alle drei können die Behandlungsoptionen unmittelbar verändern.
Glossar
- DNA-Reparatur
- Sammelbegriff für Enzymsysteme der Zelle, die DNA-Schäden erkennen und korrigieren. Für unterschiedliche Schäden gibt es unterschiedliche Systeme.
- Nukleotidexzisionsreparatur (NER)
- System, das sperrige, die Helix verformende Schäden durch Schnitte auf beiden Seiten entfernt. Der von Sancar aufgeklärte Mechanismus.
- Basenexzisionsreparatur (BER)
- System zur Reparatur chemischer Schäden an einzelnen Basen. Der von Lindahl aufgeklärte Mechanismus.
- Fehlpaarungsreparatur (MMR)
- System zur Korrektur falsch eingebauter Buchstaben beim DNA-Kopieren. Der von Modrich aufgeklärte Mechanismus; er verringert die Fehlerhäufigkeit ungefähr um das Tausendfache.
- Thymindimer
- Schaden durch die UV-bedingte Verschmelzung zweier benachbarter Thyminbasen in der DNA. Er verformt die Helix.
- Photolyase
- Enzym, das mit der Energie blauen Lichts ein Thymindimer in einem Schritt auflöst. Beim Menschen nicht vorhanden.
- Kryptochrom
- Protein aus der Photolyasefamilie, das keine DNA repariert, sondern bei Säugetieren die biologische Uhr stellt.
- Excinuklease
- Enzymkomplex, der auf beiden Seiten eines Schadens schneidet. Der Name geht auf den von Sancar entdeckten Doppelschnitt zurück.
- XR-seq
- Methode, die bei der Reparatur entfernte Stücke sammelt und sequenziert, um zu kartieren, wo und wie intensiv Reparatur im Genom erfolgt.
- Xeroderma pigmentosum
- Erbkrankheit mit angeborenem Defekt der Nukleotidexzisionsreparatur, die schon sehr früh Hautkrebs verursacht.
- Lynch-Syndrom
- Erblicher Defekt eines Fehlpaarungsreparaturgens. Häufigste Ursache erblichen kolorektalen Krebses.
- MSI-H / dMMR
- Tumoreigenschaften, die eine nicht funktionierende Fehlpaarungsreparatur anzeigen. Solche Tumoren sprechen deutlich stärker auf Immuntherapie an.
- Synthetische Letalität
- Zustand, bei dem der einzelne Verlust zweier Gene die Zelle nicht tötet, ihr gemeinsamer Verlust jedoch schon. Wirkprinzip der PARP-Hemmer.
- PARP-Hemmer
- Medikamentenklasse, die die Reparatur von Einzelstrangbrüchen hemmt. Wirkt selektiv bei Tumoren mit Defekt der homologen Rekombination.
- Therapeutisches Fenster
- Dosisbereich, in dem ein Medikament den Tumor schädigt und dem Patienten nur akzeptablen Schaden zufügt. Bei DNA-reparaturgerichteten Medikamenten ist dieses Fenster eng.
Transparenzhinweis.
Verifizierte Angaben: Die offizielle Preisbegründung („for mechanistic studies of DNA repair“), die Bekanntgabe am 7. Oktober 2015 und die Verleihung am 10. Dezember 2015, das zu gleichen Teilen auf drei verteilte Preisgeld von 8 Millionen schwedischen Kronen, Geburtsjahre, Geburtsorte und Institutionen der drei Preisträger sowie der Titel von Sancars Nobelvorlesung am 8. Dezember 2015 stammen sämtlich aus Pressemitteilung, Informationsseite, Festrede und Preisträgerseiten von nobelprize.org. Ebenso die Zuordnung und Daten der Mechanismen: Lindahl 1974, Uracil-DNA-Glykosylase; Modrich 1989, methylgesteuertes System; Sancar 1983, uvrA/uvrB/uvrC. Auch die ungefähr tausendfache Verringerung der Fehlerhäufigkeit durch Fehlpaarungsreparatur und die Angabe „%99,9“ in der Festrede. Das bei Bakterien entfernte Fragment umfasst 12–13 Nukleotide laut Nobel-Informationsseite und Poster der Königlich Schwedischen Akademie der Wissenschaften. Beim Menschen umfasst das entfernte Fragment 24–32 Nukleotide („nominales 30er-Fragment“) laut Website des Sancar-Labors und XR-seq-Artikel. Sancars biografische Angaben: Geburt am 8. September 1946 in Savur; Studienbeginn an der Istanbuler Medizinischen Fakultät im November 1963 und Abschluss 1969 als Jahrgangsbester; ärztliche Tätigkeit 1969–1971 in Savur und Sürgücü; 1973 Labor von Claud Rupert in Texas Dallas; Klonierung des Photolyasegens; Dissertationsverteidigung im Juli 1977; im September 1977 Labor von W. Dean Rupp in Yale; Maxicell-Artikel 1979; Excinuklease 1982–83; Umzug nach Chapel Hill 1983; seit 1997 Sarah Graham Kenan Professor. Quellen sind Nobelbiografie und institutionelle UNC-Seite. Bibliografische Angaben und Zusammenfassung des Maxicell-Artikels (J Bacteriol 1979;137(1):692–693). Die Studie zum Fehlen von Photolyase beim Menschen (PNAS 1993;90:4389) und die Empfindlichkeit der Methode zum Nachweis von 10 Molekülen pro Zelle. Bibliografische Angaben zu XR-seq (Genes & Development 2015;29:948) und zur Cisplatinkartierung (PNAS 2016;113:11507). Sämtliche Zahlen zu Xeroderma pigmentosum und Lynch-Syndrom stammen aus NCBI GeneReviews. Die beschleunigte Pembrolizumab-Zulassung am 23. Mai 2017, die FDA-Formulierung „erste gewebs-/lokalisationsunabhängige Zulassung“, 149 Patienten, %39,6 Ansprechrate, bei %78 der Ansprechenden eine Dauer von ≥6 Monaten und die vollständige Zulassung am 28. März 2023 stammen von fda.gov und cancer.gov. Dostarlimab-Daten: 18 aufgenommen, bei 14 auswertbaren Patienten %100 klinisch vollständiges Ansprechen, 500 mg/3 Wochen, 6 Monate, mediane Nachbeobachtung 6,8 Monate, keine Ereignisse vom Grad 3–4. Die beschleunigte Olaparib-Zulassung am 19. Dezember 2014 und der Indikationstext stammen aus dem FDA-Zulassungsschreiben; die aktuelle Indikationsliste aus der Produktinformation 2025. Die Zulassung für frühen Brustkrebs am 11. März 2022 und OlympiA-Ergebnisse: 1.836 Patienten; nach 3 Jahren iDFS %86,1 gegenüber %77,3; fernkrankheitsfreies Überleben %88,0 gegenüber %81,0; Gesamtüberleben %92,0 gegenüber %89,1, HR 0,68, p=0,009. Die MDS/AML-Warnung in der Olaparib-Produktinformation: %1,2; bei 2.219 Patienten 26 Fälle; %54 tödlich. Dazu das Zweitkrebsresultat der Metaanalyse mit 23 randomisierten Studien und 8.857 Patienten: %0,9 gegenüber %0,7, nicht signifikant. ADAGIO-Daten zu Adavosertib: %26 Ansprechrate, %60,6 Grad ≥3, Entwicklung nicht fortgesetzt. Ceralasertib befindet sich in klinischer Entwicklung.
Nicht verifizierbare Angaben: Zum Jahr der Klonierung des Photolyasegens nennen zwei offizielle Nobelquellen unterschiedliche Daten : Sancars eigene Biografie nennt 1975, die Nobel-Informationsseite 1976. Im Beitrag wurde die Primäraussage zugrunde gelegt und die Abweichung ausdrücklich genannt. Zur täglichen Schadenszahl verwendet das Nobelkomitee ausschließlich „Tausende“. Kursierende genauere Angaben wie „Zehntausende“ konnten damit nicht verifiziert werden und wurden nicht verwendet. Auch die Formulierung, Olaparib sei „das erste zugelassene Medikament seiner Klasse“, wurde auf keiner offiziellen Seite wörtlich gefunden. Der Beitrag nennt nur die Zulassung vom 19. Dezember 2014 als erste dieser Klasse, ohne einen Anspruch auf das „erste Medikament“ zu erheben. Es konnte nicht verifiziert werden, ob ERCC1 ein validierter klinischer Biomarker zur Vorhersage von Platinresistenz ist; deshalb enthält der Beitrag keine ERCC1-bezogene Behauptung. Für die Aussage, Sancar habe „den ersten naturwissenschaftlichen Nobelpreis aus der Türkei“ erhalten, fand sich in den Quellen der Nobelstiftung kein wörtlicher Satz. Orhan Pamuks Literaturpreis von 2006 wurde bestätigt. Daher wird hier keine solche „erste“ Auszeichnung behauptet. Das ausführliche wissenschaftliche Hintergrunddokument des Nobelkomitees war nicht zugänglich.
Urheberschaft der Kritik: Die Feststellung, dass Maxicell keine Reinigungsmethode ist und die Behauptung seiner weiterhin breiten Nutzung unbelegt bleibt; die Korrektur, dass diese Arbeit in Rupps und nicht Ruperts Labor entstand; die Warnung vor der Übertragung zirkadianer Mausdaten auf Menschen einschließlich der Nachtaktivität von Mäusen; die notwendige vorsichtige Interpretation der Dostarlimab-Ergebnisse wegen Patientenzahl und Nachbeobachtungsdauer; die gemeinsame Darstellung relativer und absoluter Unterschiede bei OlympiA; sowie die Bewertung der Aussage „Sancar entdeckte DNA-Reparatur“ als falsch stammen von uns. Dass der Preis für drei unterschiedliche Mechanismen vergeben wurde, deren Zuordnung und alle Zahlenangaben stammen aus ihren jeweiligen Quellen.
Die Schemata wurden aus den verifizierten Aussagen des Textes abgeleitet und enthalten keine neuen Daten. Abbildung 3 ist ein idealisiertes logisches Schema. Sie stellt keine tatsächliche klinische Sicherheit dar; dies wird unter der Abbildung vermerkt.
Quellen
- The Nobel Prize in Chemistry 2015 — Pressemitteilung, Informationstext, Festrede und Preisträgerseiten. NobelPrize.org, Königlich Schwedische Akademie der Wissenschaften.
- Sancar A. Nobelbiografie und Nobelvorlesung: „Mechanisms of DNA Repair by Photolyase and Excision Nuclease“, 8. Dezember 2015.
- Sancar A, Hack AM, Rupp WD. „Simple method for identification of plasmid-coded proteins.“ Journal of Bacteriology. 1979;137(1):692–693.
- Li YF, Kim ST, Sancar A. „Evidence for lack of DNA photoreactivating enzyme in humans.“ PNAS. 1993;90(10):4389–4393.
- Hu J, Adar S, Selby CP, Lieb JD, Sancar A. „Genome-wide analysis of human global and transcription-coupled excision repair of UV damage at single-nucleotide resolution.“ Genes & Development. 2015;29(9):948–960.
- „Cisplatin DNA damage and repair maps of the human genome at single-nucleotide resolution.“ PNAS. 2016;113(41):11507.
- GeneReviews (NCBI Bookshelf): Xeroderma Pigmentosum; Lynch Syndrome.
- U.S. Food and Drug Administration. „FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication“, 23. Mai 2017; und National Cancer Institute, Cancer Currents, Aktualisierungen 2017 und 2023.
- U.S. Food and Drug Administration. Olaparib (Lynparza), Zulassungsschreiben, NDA 206162, 19. Dezember 2014; aktuelle Produktinformation (2025); „FDA approves olaparib for adjuvant treatment of high-risk early breast cancer“, 11. März 2022.
- Ergebnisse der OlympiA-Studie und Metaanalyse zu Zweitkrebserkrankungen unter PARP-Hemmern — The ASCO Post.
- ADAGIO-Studie (Adavosertib) — The ASCO Post, 2025; Ceralasertib — NCI DCTD, Wirkstoffinformation.
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