Was ist CRISPR-Cas9? Mechanismus, Technik und Bedeutung der Abkürzung
In diesem Artikel
CRISPR-Cas9 ist ein Werkzeug, das aus einem von Bakterien gegen Viren entwickelten Abwehrsystem abgeleitet wurde und DNA an einer gewünschten Stelle schneiden kann. Anders als häufig behauptet wurde es nicht 2013 entdeckt — dieses Datum bezeichnet das Jahr, in dem das System erstmals in menschlichen Zellen eingesetzt wurde. Heute ist es auch keine bloße Labortechnik mehr: Seit dem 16. November 2023 gibt es ein zugelassenes Medikament.
Dieser Beitrag leistet drei Dinge. Erstens korrigiert er mit Quellen sieben Irrtümer, die in türkischsprachigen Quellen zum Thema kursieren: vom Entdeckungsdatum über die Aufgaben der einzelnen Enzyme bis zur Übersetzung der Abkürzung. Zweitens erklärt er die Funktionsweise mit den häufig ausgelassenen Bestandteilen: Leit-RNA, PAM-Sequenz und Reparatur nach dem Schnitt — denn hier findet die eigentliche „Editierung“ statt. Drittens stellt er die entscheidende Frage für die Onkologie: Wo steht CRISPR in der Krebsbehandlung?
Beantworten wir diese letzte Frage gleich zu Beginn, denn hier liegt das häufigste Missverständnis: Zum heutigen Zeitpunkt gibt es keine zugelassene CRISPR-Therapie gegen Krebs. Das einzige zugelassene CRISPR-Medikament Casgevy ist für Sichelzellanämie und Beta-Thalassämie bestimmt; beides sind keine Krebserkrankungen. Alle onkologischen CRISPR-Programme befinden sich weiterhin in Phase 1 oder Phase 1-2. Das bedeutet nicht, dass das Gebiet gescheitert ist; die Erwartungen der Patienten müssen mit der heutigen Realität in Einklang gebracht werden das ist die Bedeutung.
Zunächst sieben Korrekturen
| Kursierende Aussage | Richtig ist |
|---|---|
| "Das 2013 entdeckte CRISPR-Cas9" | Falsch. Die Wiederholungssequenzen wurden 1987 von Yoshizumi Ishino und seinem Team bei E. colizufällig beobachtet. Die Abkürzung wurde 2001–2002 geprägt. Die Immunfunktion wurde 2005 vorgeschlagen und im März 2007 experimentell nachgewiesen. 2013 ist das Jahr, in dem das System erstmals zur Genomeditierung in menschlichen Zellen eingesetzt wurde — nicht das Entdeckungsjahr. |
| "Das Enzym Cas9 durchsucht und schneidet virale DNA-Fragmente. Das Bakterium fügt diese Fragmente in sein eigenes Genom ein und bildet ein Gedächtnis." | Der Mechanismus wurde verwechselt. Die Gedächtnisbildung übernehmen nicht Cas9, sondern Cas1 und Cas2 (in Typ-II-Systemen wirkt auch Csn2 mit). Die Aufgabe von Cas9 liegt ausschließlich in der Interferenzphase (interference). Außerdem ist die Reihenfolge umgekehrt: Zuerst wird das Gedächtnis geschrieben beim ersten Kontakt, erst danach wird geschnitten bei erneuter Infektion. |
| "HIV-DNA wurde mit CRISPR aus menschlichen Zellen erfolgreich entfernt" | Zu weitgehend. Im Labor lässt sich integrierte HIV-DNA schneiden. In der Studie mit EBT-101 der Phase 1/2, vorgestellt im Mai 2024, kehrte jedoch von fünf Teilnehmern bei denjenigen, die die Behandlung absetzten, bei allen drei das Virus zurück und die antiretrovirale Behandlung wurde wieder aufgenommen. Die Therapie wurde als sicher bewertet, aber sie heilte niemanden. |
| "Bei Mäuseversuchen zu Muskelschwund wurde die Mutation korrigiert, gesunde Nachkommen wurden geboren" | Diese Aussage konnte für diesen Beitrag nicht verifiziert werden und ist irreführend, da sie eine erbliche Keimbahneditierung nahelegt. Sie wurde aus dem Text entfernt. |
| "CRISPR = in regelmäßigen Abständen geteilte palindromische Wiederholungscluster" | Die Übersetzung enthält zwei Fehler. „Interspaced“ bedeutet geteilt nicht, durch andere Sequenzen in regelmäßigen Abständen voneinander getrennt sondern dies; außerdem fehlt „Short“ (kurz) in der Übersetzung. Eine getreuere Entsprechung lautet: „Gruppierte, regelmäßig angeordnete kurze palindromische Wiederholungen.“ |
| "Cas = CRISPR-associated system" | Wenn das Enzym gemeint ist, lautet die richtige Langform "CRISPR-associated protein"— Cas9 = CRISPR-assoziiertes Protein 9. „CRISPR-associated system“ bezeichnet die Gen-/Lokusfamilie. |
| Im Beitrag werden Leit-RNA, PAM-Sequenz und Reparaturwege überhaupt nicht erwähnt | Dabei bilden sie das eigentliche Funktionsprinzip des Systems. Die Leit-RNA bestimmt das Ziel, PAM erlaubt den Schnitt, und die eigentliche „Editierung“ erfolgt bei der Reparatur nach dem Schnitt Ohne diese drei Bestandteile lässt sich CRISPR nicht erklären; sie werden unten in eigenen Abschnitten behandelt. |
Die richtige Zeitleiste
Mechanismus: Was geschieht tatsächlich im Bakterium?
CRISPR ist ein Immunsystem und arbeitet wie jedes Immunsystem in drei Phasen : erinnern, vorbereiten, angreifen. Türkischsprachige Quellen pressen diese drei Phasen oft in einen einzigen Satz und weisen dem falschen Enzym die falsche Aufgabe zu.
| Phase | Was geschieht? | Welche Proteine? |
|---|---|---|
| 1. Erwerb (Adaptation) Gedächtnis schreiben |
Bei der ersten Infektion wird ein kurzes Fragment aus der DNA des Eindringlings entnommen und als neuer Spacer zwischen zwei Wiederholungen in die CRISPR-Sequenz eingefügt. | Cas1 und Cas2 (bei Typ II wirkt auch Csn2 mit). Cas1 ist eine Integrase. Die einzige Rolle von Cas9 besteht hier darin, bei der Auswahl von Fragmenten neben PAM zu helfen. |
| 2. Expression (crRNA-Produktion) Vorbereitung |
Die CRISPR-Sequenz wird als lange pre-crRNA abgeschrieben und zu kurzen Molekülen verarbeitet, die jeweils einen einzelnen Spacer tragen: crRNASo entstehen die reifen Moleküle. | Bei Typ II paart sich eine separate kleine RNA, die tracrRNA mit der Wiederholungsregion; RNase III schneidet und setzt die reife crRNA frei. |
| 3. Interferenz (interference) Angriff |
Bei erneuter Infektion bewegt sich der mit crRNA beladene Komplex durch die Zelle, sucht PAM, öffnet die DNA und paart den Spacer mit dem gegenüberliegenden ProtospacerBei Übereinstimmung schneidet er den Doppelstrang. | Cas9 — und ausschließlich in dieser Phase. |
Abbildung 1 · Die drei Phasen der CRISPR-Immunität
Das Bakterium schreibt zuerst das Gedächtnis, produziert dann den Leitfaden und schneidet zuletzt. Cas9, das den Schnitt ausführt, hat mit dem Schreiben des Gedächtnisses nichts zu tun.
Der Unterschied zwischen Spacer und Protospacer: Spacer, ist die vom Fremdorganismus übernommene Sequenz, die zwischen den Wiederholungen der bakteriellen CRISPR-Sequenz gespeichert ist – der Gedächtniseintrag. Protospacer, ist die entsprechende ursprüngliche Sequenz im Genom des Phagen oder Plasmids – das Ziel. Beide bezeichnen dieselbe Sequenz, doch eine liegt im Gedächtnis und die andere im Feind.
Die drei Teile des Werkzeugs: Leit-RNA, PAM und Schnitt
Leit-RNA
| crRNA | Eine aus einem Spacer entstandene, etwa 20 Nukleotide lange reife Leit-RNA. Sie bildet Basenpaare mit dem Ziel-Protospacer. |
|---|---|
| tracrRNA | Eine separate kleine RNA, die zur Wiederholungsregion komplementär ist. In Typ-II-Systemen ist sie sowohl für die Reifung der crRNA als auch für deren Beladung auf Cas9 erforderlich. Charpentiers Gruppe, März 2011. |
| sgRNA (einzelne Leit-RNA) |
Die aus crRNA und tracrRNA zu einem einzigen Molekül verschmolzene technisch hergestellte Form. Dies ist der Schritt, der ein bakterielles Immunsystem in ein programmierbares Werkzeug verwandelt — Jinek, Chylinski, Charpentier und Doudna, 2012. |
PAM: die Sicherheitssperre des Systems
PAM (protospacer adjacent motif), ist ein kurzes DNA-Motiv, das unmittelbar neben der Zielsequenz vorhanden sein muss. Streptococcus pyogenes Für dessen Cas9 lautet das Standard-PAM 5'-NGG-3'(N = beliebige Base). Im menschlichen Genom kommt die NGG-Sequenz ungefähr alle 8–12 Basenvor – deshalb lassen sich die meisten Gene ansteuern.
Ohne PAM schneidet Cas9 nicht. Die PAM-Erkennung ist der erste Schritt, der das Öffnen der DNA und den Beginn der Basenpaarung erlaubt.
Die eleganteste Funktion von PAM ist, das Bakterium vor dem Schneiden seiner eigenen DNA zu schützen. Neben den Spacern in der CRISPR-Sequenz des Bakteriums gibt es kein PAM; neben den Protospacern im Phagengenom ist es vorhanden. Dadurch kann dieselbe crRNA, die den Phagen zerstört, nicht das eigene Gedächtnis des Bakteriums angreifen. Das Problem eines Immunsystems, „eigen“ von „fremd“ zu unterscheiden, wird so durch ein Motiv aus zwei bis drei Basen gelöst. Die Natur hat Autoimmunität mit einem Satzzeichen verhindert.
Wo und wie wird geschnitten?
Cas9 erzeugt den Doppelstrangbruch 3 Basenpaare oberhalb von PAM Zwei getrennte Nukleasedomänen arbeiten dabei: HNH schneidet den mit crRNA gepaarten Strang, RuvC den gegenüberliegenden Strang. Von den entstehenden Brüchen sind etwa %85 glattendig (blunt), der Rest leicht versetzt.
Die eigentliche „Editierung“ erfolgt nach dem Schnitt
Hier liegt ein häufiger begrifflicher Fehler: CRISPR führt kein „Ausschneiden und Einfügen“ durch. CRISPR schneidet lediglich. Ob das Ergebnis eine Stilllegung oder eine Korrektur des Gens ist, bestimmt die zelleigene Reparaturmaschinerie. Es gibt zwei Wege. Welcher arbeitet, hängt weitgehend vom nicht durch Sie kontrollierbaren Zustand der Zelle ab.
| NHEJ (nicht homologe Endverknüpfung) | HDR (homologiegesteuerte Reparatur) | |
|---|---|---|
| Ist eine Vorlage erforderlich? | Nein | Ja — Schwesterchromatid oder von außen zugeführte Donor-DNA |
| Genauigkeit | Fehleranfällig; hinterlässt häufig kleine Insertionen/Deletionen (Indels) als Spuren | Da eine Vorlage verwendet wird, fehlerfrei |
| Ergebnis | Indel, das kein Vielfaches von drei ist → Leserasterverschiebung → vorzeitiges Stoppcodon → Stilllegung des Gens (Knockout) | Korrektur einer Punktmutation oder Einfügen einer neuen Sequenz |
| Wann funktioniert es? | Im Zellzyklus in jeder Phase, auch in nicht teilenden Zellen | Vor allem in der S- und G2-Phase — also nur in aktiv teilenden Zellen |
| In einer nicht teilenden Zelle (Nervenzelle, Muskel) | Funktioniert | Praktisch nicht nutzbar |
Abbildung 2 · Zwei Reparaturwege nach dem Schnitt
CRISPR schneidet lediglich. Ob ein Gen stillgelegt oder korrigiert wird, bestimmt der von der Zelle verwendete Reparaturweg.
Diese Tabelle erklärt die größte technische Einschränkung des Gebiets. Ein Gen zu zerstören ist leicht – NHEJ funktioniert überall. Ein Gen zu korrigieren ist wesentlich schwieriger, denn HDR wird nur in teilenden Zellen und nur innerhalb eines bestimmten Fensters des Zellzyklus aktiv; außerdem konkurriert es mit NHEJ um denselben Bruch. Deshalb beruhen die meisten bisher klinisch eingesetzten CRISPR-Therapien auf „etwas abschalten“ statt „etwas korrigieren“ — einschließlich Casgevy. Warum die Position einer Mutation innerhalb des Gens wichtig ist, erläutern wir in einem Beitrag. Dessen Logik wirkt hier umgekehrt: Eine Mutation zu korrigieren ist wesentlich schwieriger, als sie zu erkennen.
Cas9 ist nicht die einzige Option
| Enzym | Ziel | PAM | Schnitt | Eigenschaft |
|---|---|---|---|---|
| Cas9 (S. pyogenes) | DNA | 5'-NGG-3', auf der 3'-Seite | Glattendiger Doppelstrangbruch | Standard; benötigt crRNA + tracrRNA oder sgRNA |
| Cas12a (Cpf1) | DNA | 5'-TTTV-3', auf der 5'-Seite | Versetzt, mit klebrigen Enden | Erschließt AT-reiche Ziele; benötigt keine tracrRNA, verarbeitet seine eigene pre-crRNA |
| Cas13 | RNA | Kein DNA-PAM | RNA-Schnitt | RNA-Stilllegung, RNA-Editierung und diagnostische Tests |
| SaCas9 (S. aureus) | DNA | — | Doppelstrangbruch | Passt aufgrund seiner geringen Größe in einen viralen Vektor; wird verwendet, wo SpCas9 nicht hineinpasst |
Wie gelangt es in die Zelle? Ex vivo und in vivo
Die Unterscheidung zwischen ex vivo und in vivo im ursprünglichen Beitrag ist richtig, aber unvollständig. Entscheidend ist, welcher Träger verwendet wird.
| Träger | Wohin | Verwendung | Anmerkung |
|---|---|---|---|
| RNP-Elektroporation (vorab zusammengesetztes Cas9-Protein + Leit-RNA) |
In Zellkulturen | Goldstandard ex vivo — Blutstammzellen und T-Zellen | Schnellste Wirkung, kürzeste Lebensdauer, geringstes Risiko außerhalb des Ziels |
| Lipidnanopartikel (LNP) | Nach intravenöser Gabe überwiegend in die Leber | Wichtigster in vivo nicht viraler Weg | Transportiert mRNA oder RNP; vorübergehende Expression |
| AAV | Gewebegerichtet: Auge, Nervensystem, Muskel | In vivo | Verpackungsgrenze ~4,7 kb — deshalb sind kleine Cas9-Varianten oder Tricks mit zwei Vektoren nötig |
| Lentivirus | Integriert sich in das Wirtsgenom | Überwiegend ex vivo — Stammzell- und CAR-T-Herstellung | Ermöglicht dauerhafte Expression |
Casgevy: das weltweit erste zugelassene CRISPR-Medikament
Dieser Abschnitt behandelt das im ursprünglichen Beitrag überhaupt nicht erwähnte, aber wichtigste Ereignis des Gebiets. Casgevy mit dem Wirkstoff Exagamglogen autotemcel, kurz exa-cel, wurde von Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics entwickelt.
| Datum | Behörde | Entscheidung |
|---|---|---|
| 16. November 2023 | Britische MHRA | Weltweit erste zugelassene CRISPR/Cas9-Therapie. Sichelzellanämie und transfusionsabhängige Beta-Thalassämie, ab 12 Jahren |
| 8. Dezember 2023 | US-amerikanische FDA | Mit wiederkehrenden vasookklusiven Krisen bei Sichelzellanämie, ab 12 Jahren |
| 16. Januar 2024 | US-amerikanische FDA | Transfusionsabhängige Beta-Thalassämie, ab 12 Jahren |
| 13. Februar 2024 | Europäische Kommission | Bedingte Zulassung, beide Indikationen, ab 12 Jahren |
| 1. Juli 2026 | US-amerikanische FDA | Die Altersgrenze wurde auf 2 Jahre gesenkt — für beide Indikationen |
Die Zulassungen der MHRA und der EU sind auf Patienten beschränkt, für die eine Stammzelltransplantation geeignet ist und kein HLA-kompatibler verwandter Spender verfügbar ist Nur diese Patienten sind eingeschlossen.
Wie funktioniert es? Dem Patienten werden eigene CD34+-Blutstammzellen entnommen. Im Labor wird mit CRISPR/Cas9 die erythroidspezifische Verstärkerregion (Enhancer) des BCL11A-Gens editiert. BCL11A unterdrückt normalerweise fetales Hämoglobin (HbF) Wird diese Unterdrückung aufgehoben, beginnen die Zellen wieder HbF zu produzieren. Fetales Hämoglobin verformt sich nicht sichelförmig und ersetzt das fehlerhafte adulte Beta-Globin. Deshalb wirkt dieselbe Editierung sowohl bei Sichelzellanämie als auch bei Beta-Thalassämie.
Beachten Sie: Das fehlerhafte Gen wird nicht korrigiert. Stattdessen wird ein nach der Geburt abgeschaltetes anderes Gen wieder eingeschaltet. Dies ist eine unmittelbare Folge der oben erläuterten Einschränkung von NHEJ und HDR: Abschalten ist leichter als Korrigieren.
Abbildung 3 · Casgevy repariert nicht das fehlerhafte Gen, sondern schaltet ein anderes wieder ein
Das bei Sichelzellanämie fehlerhafte Beta-Globin-Gen bleibt völlig unberührt. Stattdessen wird das nach der Geburt abgeschaltete fetale Hämoglobin wieder aktiviert.
| Studie | Patienten | Ergebnis |
|---|---|---|
| CLIMB-121 schwere Sichelzellanämie |
35 Patienten behandelt, 17 auswertbar | 16/17 (%94,1) mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne vasookklusive Krise; 17/17 (%100) mindestens 12 Monate ohne krisenbedingten Krankenhausaufenthalt. Durchschnittliche krisenfreie Zeit 18,7 Monate, längste 36,5. HbF überstieg im 3. Monat %30 der Gesamtmenge und lag danach bei ~%40. |
| CLIMB-111 transfusionsabhängige Beta-Thalassämie |
48 Patienten behandelt, 27 auswertbar | 24/27 (%88,9) mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate transfusionsunabhängig, mittlerer gewichteter Hb ≥9 g/dL. Durchschnittliche Dauer 20,5 Monate, längste 40,7. Gesamt-Hb im 3. Monat ≥11 und ab dem 6. Monat ≥12 g/dL. |
Die Nachbeobachtung in beiden Studien erstreckte sich auf 43,7 Monate Bei allen Patienten wuchsen die Zellen an, und es wurde keine maligne Erkrankung berichtet. Das Sicherheitsprofil wurde als „mit einer myeloablativen Vorbereitung mit Busulfan und einer autologen Stammzelltransplantation vereinbar“ beschrieben.
Diese Zahlen sind jedoch irreführend, ohne zu erklären, welchen Prozess der Patient durchläuft. Casgevy ist keine Tablette und keine bloße Infusion, sondern ein Stammzelltransplantationsprozess:
(1) Stammzellsammlung mit Mobilisierungsmedikament und Apherese – bis zu einer Woche, bei Bedarf wiederholt. (2) Herstellung der Zellen außerhalb des Zentrums und Freigabetests – bis zu sechs Monate. (3) Eine mehrtägige Behandlung im Krankenhaus mit Busulfan als vorbereitender Chemotherapie. (4) Einmalige intravenöse Infusion. (5) Nach der Infusion 4–6 Wochen Krankenhausaufenthalt. Frühe Risiken sind Blutungen und Infektionen durch niedrige Thrombozyten- und Leukozytenzahlen. Dazu die Formulierung aus der Patienteninformation des Herstellers: „Nach der Einnahme des Vorbereitungsmedikaments können Sie möglicherweise nicht mehr schwanger werden oder ein Kind zeugen.“
Der US-Listenpreis beträgt 2,2 Millionen Dollar. Zum allgemeinen Rahmen der Debatte über Zugang und Preisgestaltung können Sie unsere Beiträge über Preise onkologischer Medikamente und die Zugangskarte für neue Medikamente lesen. Der Zulassungs- und Erstattungsstatus von Casgevy in der Türkei konnte für diesen Beitrag nicht verifiziert werden; hierzu wird keine Behauptung aufgestellt.
Die nächste Generation: Baseneditierung und Prime-Editierung
Das grundlegende Problem von Cas9 ist der erzeugte Doppelstrangbruch. Wie Sie im Sicherheitsabschnitt unten sehen werden, entsteht daraus der größte Teil des Risikos. David Lius Labor entwickelte zwei Methoden, um dieses Problem zu überwinden.
| CRISPR-Cas9 | Baseneditierung | Prime-Editierung | |
|---|---|---|---|
| Bruchtyp | Doppelstrangbruch | Einzelstrangkerbe | Kein Doppelstrangbruch |
| Was ist möglich | Schneidet und überlässt den Rest der Zellreparatur | C→T und A→G Übergänge keine Transversionen möglich | Alle 12 Basensubstitutionen, außerdem kleine Einfügungen und Deletionen |
| Ist Vorlagen-DNA erforderlich | Für HDR ja | Nein | Nein |
| Veröffentlichung | 2012–2013 | Liu-Labor genaue Jahre konnten nicht verifiziert werden | Anzalone und Kollegen, Nature, 2019 |
Und der eindrucksvollste Fall des Gebiets: KJ Muldoon. Ein Baby mit schwerem Carbamoylphosphat-Synthetase-1-Mangel (CPS1) — einer Harnstoffzyklusstörung mit toxischer Ammoniakanreicherung im Blut. Am Children's Hospital of Philadelphia und bei Penn Medicine wurde eine speziell für seine Variante entwickelte Baseneditierungstherapie mithilfe von Lipidnanopartikeln gezielt in die Leber eingebracht.
Die erste Dosis wurde im Februar 2025, im Alter von etwa 6–7 Monaten verabreicht; im März und April 2025 folgten zwei weitere Dosen. Von der Identifizierung der Variante bis zur Herstellung vergingen weniger als sechs Monate. Bis April 2025 wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet. Das Baby vertrug mehr Protein, benötigte weniger Medikamente und überstand eine Virusinfektion ohne Ammoniakanstieg. New England Journal of Medicine, 15. Mai 2025.
Die Bedeutung reicht weit über die Besserung eines einzelnen Patienten hinaus: Dieser Fall zeigte, dass eine Behandlung für einen einzelnen Menschen entwickelt und innerhalb von Monaten hergestellt werden kann. Für seltene Mutationen ist das heutige Modell der Arzneimittelentwicklung wirtschaftlich unmöglich; dieses Modell könnte das ändern. Dies ist jedoch eine experimentelle Anwendung und kein zugelassenes Produkt.
CRISPR und Krebs: Wo stehen wir tatsächlich?
Im ursprünglichen Beitrag wird Krebs als eines der Gebiete genannt, in denen „CRISPR als revolutionärer Ansatz gilt“. Das ist richtig, aber unvollständig. Der konkrete Stand lautet:
Die erste US-amerikanische CRISPR-Krebsstudie (Pennsylvania, 2020)
| Patientenzahl | 3 mit fortgeschrittenem Krebs |
|---|---|
| Durchgeführt wurde | in T-Zellen die Abschaltung dreier Gene — TRAC und TRBC, die Ketten des eigenen T-Zell-Rezeptors, sowie PDCD1 (PD-1); anschließend wurde mit einem lentiviralen Vektor ein NY-ESO-1-spezifischer synthetischer TCR eingefügt |
| Sicherheit | Keine behandlungsbedingten schweren unerwünschten Ereignisse |
| Beständigkeit | Die editierten Zellen blieben monatelang erhalten — länger als zuvor dokumentiert; bei einem Patienten trugen im 4. Monat noch ~%20 der zirkulierenden T-Zellen mehrere Editierungen |
| Wirksamkeit | Kein objektives Ansprechen. Bei zwei Patienten stabile Erkrankung, bei einem gemischtes Ansprechen: Einige Läsionen schrumpften um ~%50 für ~4 Monate, andere schritten fort. Am Studienende war die Erkrankung bei allen fortgeschritten, ein Patient starb. |
Der Wert dieser Studie liegt in der Sicherheitsbotschaft und nicht in einer therapeutischen Wirkung. Es wurde gezeigt, dass an drei Genen gleichzeitig editierte T-Zellen monatelang im Menschen bestehen können, ohne schwere Toxizität zu verursachen. Aber sie verkleinerten den Tumor nicht. Diese Unterscheidung ist wichtig: „CRISPR wurde bei Krebs erprobt und als sicher bewertet“ ist richtig; „CRISPR hat Krebs behandelt“ ist falsch.
Allogene CAR-T: die realistischste onkologische Anwendung von CRISPR
Die heutige CAR-T-Therapie ist autologDas heißt: Eigene T-Zellen des Patienten werden entnommen, technisch verändert und zurückgegeben. Der Prozess dauert Wochen und ist teuer. Allogene CAR-T-Zellen werden dagegen aus einem gesunden Spender hergestellt und können aus dem Vorrat eingesetzt werden. Allerdings greifen die T-Zellen des Spenders das Gewebe des Patienten an. CRISPR wird zur Lösung dieses Problems verwendet: T-Zell-Rezeptor- und Gewebeverträglichkeitsgene werden abgeschaltet.
| Patientenzahl | 12, in vier Dosisstufen (30, 100, 300, 600 ×10⁶ CAR+-T-Zellen) |
|---|---|
| Erkrankungen | Rezidivierte/refraktäre B-Zell-Malignome: follikuläres Lymphom, Marginalzonenlymphom, Mantelzelllymphom, großzelliges B-Zell-Lymphom |
| Gesamtansprechrate | 8/12 (%67) |
| Vollständiges Ansprechen | 6/12 (%50) |
| Ansprechdauer | Ein vollständiges Ansprechen überstieg 12 Monate; fünf Ansprechen dauerten länger als 6 Monate |
| Toxizität | Keine dosislimitierende Toxizität, keine Infektionen ab Grad 3. Zytokinfreisetzungssyndrom bei 7/12, ausschließlich Grad 1–2; ICANS bei 4/12, ausschließlich Grad 1–2; keine GvHD beobachtet |
| Regulatorisch | Die FDA verlieh am 9. Dezember 2024 für follikuläres Lymphom und Marginalzonenlymphom den RMAT Status |
Diese Daten sind vielversprechend, stammen aber von nur 12 Patienten in einer Phase 1. Ansprechen über die Dosisstufen hinweg und das Ausbleiben von GvHD sind bedeutsam. Daten zur Dauerhaftigkeit, langfristigen Sicherheit und zum Vergleich mit autologen CAR-T fehlen jedoch. Die Bemühungen um CAR-T bei soliden Tumoren haben wir in unseren Beiträgen über B7-H3-CAR-T beim Glioblastom und gegen B7-H3 gerichtete Behandlungen behandelt.
Im Labor: CRISPR-Screenings und neue Zielstrukturen
Der bislang größte Beitrag von CRISPR zur Onkologie könnte tatsächlich nicht die Behandlung, sondern die Zielidentifizierung sein. Bei genomweiten CRISPR-Knockout-Screenings werden Tausende Gene einzeln ausgeschaltet und es wird gemessen, welche Krebszelle ohne welches Gen nicht überleben kann.
Das klassische Beispiel für diesen Ansatz ist die WRN-Helikase. NatureEine dort 2019 veröffentlichte Studie zeigte, dass Krebserkrankungen mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI) von der WRN-Helikase abhängig sind, Zellen ohne MSI dagegen nicht. WRN ist damit in einer molekular definierten Patientengruppe ein selektiv tödliches Ziel – für MSI-positive kolorektale, Endometrium- und Magenkarzinome. Dieses Ziel ging nicht aus Patienten, sondern aus einem Screening hervor. Die Diskussion um KI-gestützte Arzneimittelforschung haben wir im Beitrag Virtual Biotech behandelt; CRISPR-Screenings sind das experimentelle Gegenstück dieser Entwicklungslinie.
Sicherheit: der ehrliche Abschnitt
Die Risiken von CRISPR werden in populären Darstellungen meist auf „Schnitte außerhalb des Ziels“ reduziert. Ein Teil der dokumentierten Probleme tritt jedoch genau am Ziel auf – das Schneiden an der richtigen Stelle selbst erzeugt also ein Risiko.
| Problem | Quelle | Was wurde festgestellt? |
|---|---|---|
| Das p53-Problem | Haapaniemi und Kollegen, Nature Medicine, 11. Juni 2018 | Der Cas9-Schnitt löst eine p53-vermittelte DNA-Schadensantwort und einen Zellzyklusstillstand aus. Das Ergebnis ist beunruhigend: Am leichtesten lassen sich Zellen mit gestörtem p53-Signalweg editieren. Da p53 ein grundlegender Tumorsuppressor ist, empfahlen die Autoren bei der Entwicklung CRISPR-basierter Zelltherapien ausdrücklich, die p53-Funktion zu überwachen Diese Empfehlung wurde klar ausgesprochen. |
| Große Deletionen und komplexe Umlagerungen | Kosicki, Tomberg, Bradley, Nature Biotechnology 2018;36:765–771 | Cas9-Doppelstrangbrüche können Deletionen von mehreren Kilobasen Länge und komplexe Umlagerungen erzeugen – und diese werden bei der Genotypisierung mit herkömmlicher Kurzstrecken-PCR übersehen. |
| Chromothripsis | Nature Genetics 2021 | Das Zerbrechen und fehlerhafte Wiederzusammensetzen eines Chromosoms, ein mit Krebsgenomen verbundenes Phänomen, wurde beim Cas9-Schnitt als On-Target- statt Off-Target- Folge berichtet. |
Das bedeutet nicht, dass CRISPR nicht eingesetzt werden sollte. Es bedeutet jedoch, dass wir drei Dinge verstehen müssen.
Erstens: Der größte Teil des Risikos entsteht durch den Doppelstrangbruch Dass Basen- und Prime-Editierung keinen Bruch erzeugen, ist theoretisch ein Sicherheitsvorteil. Deshalb bewegt sich das Gebiet in diese Richtung.
Zweitens: Die klinischen Daten sind bislang beruhigend. In den Casgevy-Studien wurde bei einer Nachbeobachtung bis 43,7 Monate keine maligne Erkrankung berichtet; in der Penn-Krebsstudie traten keine behandlungsbedingten schweren unerwünschten Ereignisse auf. Für die Frage nach dem Krebsrisiko ist das jedoch eine kurze Nachbeobachtungszeit — und Busulfan im Vorbereitungsregime birgt selbst ein bekanntes Risiko sekundärer Malignome.
Drittens: Dokumentierte klinische Folgen von Off-Target-Schnitten und die offizielle Einschätzung der Zulassungsbehörden zum langfristigen Krebsrisiko editierter Zelltherapien konnten für diesen Beitrag nicht verifiziert werden. Dies bedeutet nicht „kein Risiko“, sondern „Diese Frage ist noch nicht beantwortet“ Das ist die Aussage.
He Jiankui und das Verbot erblicher Editierung
| 26. November 2018 | He Jiankui gibt bekannt, dass nach CRISPR-Editierung ihrer Genome Zwillingsmädchen geboren wurden Das Zielgen ist CCR5; angestrebt wird HIV-Resistenz. |
|---|---|
| Reaktion | 122 chinesische Wissenschaftler veröffentlichen eine Erklärung, die die Arbeit als „unethisch“ und „verrückt“ bezeichnet. Der Nobelpreisträger und Vorsitzende des Gipfels in Hongkong, David Baltimore äußert „Entsetzen und Trauer“. Das Organisationskomitee bezeichnet das Vorgehen am 28. November als „unverantwortlich“ und als Verstoß gegen internationale Normen. Die Kritik konzentriert sich auf unzureichende informierte Einwilligung, nicht offengelegte Risiken und fehlende Begutachtung. |
| 30. Dezember 2019 | Das Volksgericht Shenzhen Nanshan verurteilt ihn wegen illegaler medizinischer Tätigkeit: drei Jahre Haft und 3 Millionen Yuan Geldstrafe. Zwei Mitarbeiter erhalten zwei Jahre beziehungsweise 18 Monate Haft. |
| April 2022 | Er wird nach Verbüßung seiner Strafe entlassen. |
| Heute | Die Weltgesundheitsorganisation, kommt über das 2018 eingesetzte Expertengremium zu dem Schluss, dass die erbliche Editierung menschlicher Genome weiterhin zu riskant ist und nicht durchgeführt werden sollte So lautet die Schlussfolgerung. China, verbietet durch Änderungen des Zivil- und Strafgesetzbuchs 2020 menschliche Geneditierung zu Fortpflanzungszwecken und erhöht das Strafmaß auf bis zu sieben Jahre. |
Dieser Vorfall enthält auch eine Lehre für die Onkologie. Was He Jiankui tat, war technisch nicht schwierig. Dass CRISPR billig und einfach ist, war ohnehin seine meistgelobte Eigenschaft. Die Hürde lag nicht in der Technik, sondern in den Institutionen; diese Institutionen konnten von einer Person umgangen werden. Alle heute Krebspatienten angebotenen editierten Zelltherapien sind somatisch— betreffen also nur diese Person und werden nicht an nachfolgende Generationen weitergegeben. Diese Unterscheidung muss im Patientengespräch unbedingt klargestellt werden: Eine CAR-T- oder ähnliche Behandlung verändert nicht das Genom Ihrer Kinder.
Nobelpreis und Patent: Wessen Erfindung ist es?
Der Nobelpreis für Chemie 2020, wurde Emmanuelle Charpentier und Jennifer A. Doudna zu gleichen Teilen verliehen, „für die Entwicklung einer Methode zur Genomeditierung“ Da die Auszeichnung auf drei Personen begrenzt ist, blieben viele Mitwirkende unberücksichtigt, was Diskussionen auslöste.
| Wer | Beitrag |
|---|---|
| Feng Zhang | Brachte CRISPR-Cas9 in menschlichen Zellen zum Einsatz (3. Januar 2013). Die Bevorzugung der Grundlagenforschung gegenüber der angewandten Forschung durch die Akademie wurde vor dem Hintergrund des Patentstreits zwischen USA und EU als „große Botschaft“ interpretiert. |
| Virginijus Šikšnys | Erreichte dasselbe biochemische Ergebnis; seine Arbeit wurde vor der von Jinek und Kollegen früher eingereicht aber ohne Begutachtung abgelehnt und deshalb später veröffentlicht. Er hatte den Kavli-Preis für Nanowissenschaften 2018 mit Doudna und Charpentier geteilt. |
| Francisco Mojica | Prägte den Namen CRISPR und schlug die Immunfunktion vor (2005) |
| Rodolphe Barrangou, Philippe Horvath | Bewiesen die Funktion experimentell (2007) |
Quellenbasierte Kritiktexte zum Ausschluss von Mojica, Barrangou und Horvath konnten für diesen Beitrag nicht verifiziert werden; die Daten ihrer Beiträge wurden bestätigt. Mehr zum Nobelpreisverfahren finden Sie in unserem Beitrag zum Nobelpreis für Chemie 2020 Dort können Sie weiterlesen.
Der Patentstreit ist noch immer nicht beendet. Die Berkeley-Seite (CVC) stellte am 25. Mai 2012, das Broad Institute am 12. Dezember 2012 seinen Antrag. Broad erhielt durch beschleunigte Prüfung im April 2014 das erste Patent. Die US-Patentbeschwerdekammer entschied am 15. Februar 2017 und am 28. Februar 2022 zugunsten von Broad. Doch am 12. Mai 2025 hob das Bundesberufungsgericht, die Beurteilung der Kammer zur „Entstehung der Erfindungsidee“ auf und verwies die Sache zurück: Es war der falsche rechtliche Maßstab verwendet worden. Der richtige Maßstab ist, ob die Erfindung so weit abgeschlossen war, dass „Fachkundige sie ohne weitere Erfindung praktisch umsetzen könnten“. Die Prioritätsfrage ist bis heute nicht entschieden.
Kommentar der DROZDOGAN Akademie
Bei der Aktualisierung dieses Beitrags fiel besonders auf, dass die zu korrigierenden Informationen nicht falsch, sondern veraltet und übermäßig optimistisch waren. Ein CRISPR-Text aus den Jahren 2018–2020 kann die wichtigste Entwicklung des Gebiets, ein zugelassenes Medikament, nicht enthalten. Derselbe Text zeigt aber auch die wichtigste Grenze nicht: Für Krebs gibt es weiterhin keine zugelassene CRISPR-Therapie.
⚡ Warum das wichtig ist
Weil Krebspatienten und Angehörige von CRISPR hören und zu Recht fragen: „Ist das eine Option für mich?“ Die ehrliche Antwort lautet heute Nein – aber noch Nein. Die realistischste onkologische Anwendung ist, dass CRISPR nicht den Tumor, sondern die Immunzelle editiert: allogene CAR-T. Bei CTX112 sind bei 12 Patienten in Phase 1 ein Ansprechen von %67 und keine GvHD ein bedeutsames Signal. Doch 12 Patienten bleiben 12 Patienten.
✅ Die Stärke
Casgevy hat bewiesen, dass Geneditierung keine bloße Verheißung mehr ist, sondern ein zugelassenes Produkt — und die Zahlen sind gut: Bei Sichelzellanämie waren 16/17 Patienten länger als ein Jahr krisenfrei, bei Thalassämie 24/27 Patienten transfusionsunabhängig. Bei einer Nachbeobachtung bis 43,7 Monate wurde keine Malignität berichtet. Noch eindrucksvoller ist der Fall KJ Muldoon: Eine für ein einziges Baby in weniger als sechs Monaten entwickelte Behandlung. Dies ist ein Beleg, der die Ökonomie der Arzneimittelentwicklung für seltene Krankheiten grundlegend verändern könnte.
⚠️ Die Schwäche
Drei Bereiche. Biologie: CRISPR erleichtert das Schneiden, nicht das Korrigieren. HDR funktioniert nur in sich teilenden Zellen. Deshalb sind die meisten klinisch eingesetzten Therapien „Abschaltungen“ statt „Korrekturen“; selbst Casgevy repariert nicht das fehlerhafte Gen, sondern schaltet ein anderes aus. Sicherheit: p53-Selektion, Deletionen im Kilobasenbereich und Chromothripsis sind On-Target- Probleme, und die Frage nach dem langfristigen Krebsrisiko ist noch unbeantwortet. Zugang: Ein Listenpreis von 2,2 Millionen Dollar, bis zu sechs Monate Herstellung, Busulfan-Vorbereitung, 4–6 Wochen Krankenhaus und das Risiko dauerhafter Unfruchtbarkeit: Dies ist keine Tablette, sondern ein Transplantationsprozess.
🩺 Was sollte man Patienten sagen
(1) Heute gibt es keine zugelassene CRISPR-Therapie gegen Krebs. Alle onkologischen Programme befinden sich im Forschungsstadium. (2) An einer klinischen Studie teilzunehmen ist nicht dasselbe wie eine zugelassene Behandlung zu erhalten. Primäres Ziel von Phase-1-Studien ist Sicherheit, nicht die Tumorverkleinerung. (3) Somatische Editierung wird nicht an nachfolgende Generationen weitergegeben. Eine CAR-T-ähnliche Therapie verändert nicht das Genom Ihrer Kinder. (4) Begegnen Sie nicht zugelassenen, kostenpflichtigen Zentren, die „Krebsbehandlung mit CRISPR“ versprechen, mit äußerster Vorsicht. Heute gibt es keinen solchen zugelassenen Dienst. (5) Die tatsächlichen Fortschritte des Gebiets liegen in der Hämatologie und bei seltenen Krankheiten. Das kann ein Hinweis auf künftige Fortschritte bei Krebs sein, garantiert sie aber nicht.
❓ Offene Fragen
Tragen editierte Zelltherapien nach zehn Jahren ein Risiko sekundärer Malignome? Die längste vorliegende Nachbeobachtung zur Beantwortung dieser Frage beträgt 43,7 Monate, und das eigene Risiko des Vorbereitungsregimes erschwert die Bewertung. Zweitens: Senken Basen- und Prime-Editierung dieses Risiko tatsächlich durch Vermeidung des Doppelstrangbruchs oder erzeugen sie lediglich ein anderes Risikoprofil? Drittens, für die Onkologie am wichtigsten: Können allogene CAR-T mit autologen CAR-T gleich wirksam sein? Die Kosten- und Zugangsvorteile eines Vorratsprodukts könnten selbst bei einem geringen Wirksamkeitsverlust wertvoll sein – dieser Tausch wurde jedoch noch nicht gemessen.
Ergebnis: Die Geschichte von CRISPR begann 1987 mit einigen unverstandenen Wiederholungssequenzen und führte 2023 zu einem zugelassenen Medikament: sechsunddreißig Jahre. Diese Zeit zeigt, wie langsam das Wort „Revolution“ wirkt. Heute haben wir eine tatsächlich wirksame Behandlung für zwei erbliche Blutkrankheiten, eine innerhalb von Monaten für ein Baby entwickelte experimentelle Anwendung und ermutigende, aber sehr frühe Phase-1-Daten in der Onkologie. Der richtige Satz lautet nicht „CRISPR wird Krebs besiegen“, sondern „CRISPR könnte wirken, indem es nicht die Krebszelle, sondern die sie angreifende Zelle editiert“. Der Beleg dafür umfasst bislang 12 Patienten. Aus dem Gedächtnis, das Bakterien gegen Viren schrieben, entstand ein Medikament. Auch für Krebs könnte eines entstehen, bislang ist dies aber nicht geschehen.
Häufig gestellte Fragen
- Wann wurde CRISPR entdeckt?
- Die Wiederholungssequenzen wurden 1987 zufällig beobachtet, die Abkürzung wurde 2001–2002 geprägt, die Immunfunktion 2005 vorgeschlagen und 2007 bewiesen. Als programmierbare Schere wurde es 2012 gezeigt und in menschlichen Zellen am 3. Januar 2013 eingesetzt. Die häufige Aussage „2013 entdeckt“ ist falsch.
- Wofür steht CRISPR?
- Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats — „Gruppierte, regelmäßig angeordnete kurze palindromische Wiederholungen“. Die häufige Übersetzung „geteilt“ ist falsch: „interspaced“ bedeutet, dass die Wiederholungen durch andere Sequenzen voneinander getrennt sind. Cas bedeutet beim Enzym dagegen „CRISPR-associated protein“, also CRISPR-assoziiertes Protein.
- Was ist PAM und warum ist es wichtig?
- Ein kurzes DNA-Motiv, das unmittelbar neben der Zielsequenz liegen muss; bei S. pyogenes lautet es für Cas9 5'-NGG-3'. Ohne PAM schneidet Cas9 nicht. Seine eleganteste Funktion besteht darin, dass neben den gespeicherten Sequenzen in der eigenen CRISPR-Sequenz des Bakteriums kein PAM liegt und dadurch das Schneiden der eigenen DNA verhindert wird.
- Ist CRISPR wirklich „Ausschneiden und Einfügen“?
- Nein — CRISPR schneidet lediglich. Das Ergebnis bestimmt die zelleigene Reparaturmaschinerie. NHEJ arbeitet ohne Vorlage und fehleranfällig und legt meist das Gen still; HDR verwendet eine Vorlage und kann korrigieren, funktioniert aber nur in teilenden Zellen innerhalb eines bestimmten Zellzyklusfensters. Deshalb ist es leicht, „ein Gen zu zerstören“, aber schwer, „ein Gen zu korrigieren“.
- Gibt es ein zugelassenes CRISPR-Medikament?
- Ja, eines: Casgevy (Exagamglogen autotemcel). Im Vereinigten Königreich 16. November 2023, in den USA 8. Dezember 2023 für Sichelzellanämie und 16. Januar 2024 für Beta-Thalassämie, in Europa 13. Februar 2024. In den USA wurde am 1. Juli 2026 die Altersgrenze auf 2 Jahre gesenkt.
- Gibt es eine zugelassene CRISPR-Therapie gegen Krebs?
- Nein. Alle onkologischen CRISPR-Programme befinden sich in Phase 1 oder Phase 1-2. Der vielversprechendste Bereich sind mittels CRISPR hergestellte allogene CAR-T Zellen. In der CTX112-Studie mit 12 Patienten in Phase 1 wurden %67 Gesamtansprechen und %50 vollständiges Ansprechen berichtet. Die FDA verlieh am 9. Dezember 2024 den RMAT-Status. Dies ist keine Zulassung, sondern ein Status zur Beschleunigung der Entwicklung.
- Wurde HIV mit CRISPR geheilt?
- Nein. Im Labor lässt sich integrierte HIV-DNA schneiden. In der Studie mit EBT-101 der Phase 1/2 kehrte jedoch bei den drei Teilnehmern, die ihre antiretrovirale Behandlung absetzten, bei allen dreien das Virus zurück und die Behandlung wurde wieder aufgenommen. Bei einem blieb das Virus 16 Wochen unterdrückt. Die Therapie wurde als sicher bewertet, heilte aber niemanden; es konnten nicht alle Zellen mit verborgenem HIV erreicht werden.
- Wird meine CRISPR-Therapie an meine Kinder weitergegeben?
- Nein. Alle heute bei Patienten eingesetzten Geneditierungstherapien sind somatisch — sie betreffen nur Körperzellen der behandelten Person und werden nicht an folgende Generationen übertragen. Die Editierung von Keimzellen, also erbliche Editierung, wird von der Weltgesundheitsorganisation als zu riskant eingestuft und ist in vielen Ländern einschließlich China verboten.
- Verursacht CRISPR Krebs?
- Das ist derzeit offen; die ehrliche Antwort lautet „noch unbekannt“. Es gibt drei dokumentierte Bedenken: Der Cas9-Schnitt selektiert Zellen mit gestörtem p53-Signalweg (2018), Deletionen im Kilobasenbereich können entstehen (2018), und Chromothripsis wurde als On-Target-Folge berichtet (2021). Die klinischen Daten sind dagegen bislang beruhigend: In Casgevy-Studien wurde bei einer Nachbeobachtung bis 43,7 Monate keine Malignität gemeldet. Für die Krebsrisikofrage ist das jedoch kurz.
- Unterscheidet sich Baseneditierung von CRISPR?
- Sie nutzt dasselbe Zielerkennungssystem, erzeugt jedoch keinen Doppelstrangbruch: Durch eine Kerbe in einem Strang bewirkt sie C→T- oder A→G-Umwandlungen. Prime-Editierung kann dagegen alle 12 Basensubstitutionen und kleine Einfügungen oder Deletionen ohne Bruch durchführen. Da das meiste Risiko vom Doppelstrangbruch ausgeht, sind diese Methoden theoretisch sicherer.
Glossar
- CRISPR
- Kurze palindromische Wiederholungssequenzen im Genom von Bakterien und Archaeen, die durch fremde DNA-Fragmente voneinander getrennt sind. Sie bilden den Gedächtnisspeicher eines adaptiven Immunsystems.
- Cas9
- CRISPR-assoziiertes Protein 9. Eine RNA-gesteuerte DNA-Endonuklease, die nur in der Interferenzphase tätig ist.
- Cas1 / Cas2
- Proteine, die neue Spacer in die CRISPR-Sequenz einfügen, also das Gedächtnis schreiben. Cas1 ist eine Integrase.
- Spacer
- Vom Fremdorganismus übernommene Sequenz, die zwischen den Wiederholungen der bakteriellen CRISPR-Sequenz gespeichert wird. Gedächtniseintrag.
- Protospacer
- Die zum Spacer passende ursprüngliche Sequenz im Phagen- oder Plasmidgenom. Das Ziel.
- PAM
- Protospacer adjacent motif. Kurzes Motiv, das unmittelbar neben dem Ziel liegen muss; bei S. pyogenes lautet es für Cas9 5'-NGG-3'. Voraussetzung für den Schnitt.
- crRNA
- Etwa 20 Nukleotide lange Leit-RNA, die von einem Spacer abgeleitet ist.
- tracrRNA
- Separate kleine RNA, die in Typ-II-Systemen zur Reifung der crRNA und ihrer Beladung auf Cas9 erforderlich ist.
- sgRNA
- Die zu einem Molekül verschmolzene Form aus crRNA und tracrRNA. Dieser technische Schritt macht CRISPR zum programmierbaren Werkzeug.
- NHEJ
- Nicht homologe Endverknüpfung. Reparatur ohne Vorlage, fehleranfällig; hinterlässt kleine Indels und legt meist das Gen still.
- HDR
- Homologiegesteuerte Reparatur. Nutzt eine Vorlage, ist fehlerfrei, funktioniert aber hauptsächlich in sich teilenden Zellen.
- Indel
- Kleine Insertion oder Deletion. Ist sie kein Vielfaches von drei, verursacht sie eine Leserasterverschiebung.
- Ex vivo
- Zellen werden dem Körper entnommen, editiert und anschließend zurückgegeben.
- In vivo
- Die Editierungskomponenten werden direkt in den Körper des Patienten eingebracht.
- Baseneditierung
- Methode, die eine einzelne Base ohne Doppelstrangbruch umwandelt (C→T, A→G).
- Prime-Editierung
- Ein „Suchen-und-Ersetzen“-System, das neue genetische Information ohne Bruch und ohne Donor-DNA direkt schreibt.
- Allogene CAR-T
- CAR-T aus einem gesunden Spender statt aus eigenen Zellen des Patienten. CRISPR wird verwendet, um Gene abzuschalten, die verhindern, dass Spenderzellen den Patienten angreifen.
- RMAT
- Regenerative Medicine Advanced Therapy. FDA-Status zur beschleunigten Entwicklung regenerativer Medizinprodukte; keine Zulassung.
- Chromothripsis
- Zerbrechen eines Chromosoms und Zusammensetzen in falscher Reihenfolge. Ein in Krebsgenomen beobachtetes Phänomen.
Transparenzhinweis.
Verifiziert: Ishinos Beobachtung von 1987 und der Organismus; Mojicas Arbeiten 1993–2000; Prägung der Abkürzung 2001–2002 und Beschreibung von cas1–cas4; Nachweis der Spacer-Phagen-Übereinstimmung durch drei Gruppen 2005 und Mojicas Immunhypothese; experimenteller Nachweis durch Barrangou–Horvath im März 2007; Marraffini–Sontheimer 2008; Moineaus Befund zur Schnittposition im Dezember 2010; Entdeckung der tracrRNA durch Charpentiers Gruppe im März 2011; Jinek und Kollegen in Science 337:816–821 und die sgRNA-Fusion; Gasiunas–Šikšnys in PNAS am 4. September 2012 und die Ablehnungsgeschichte vom 18. April 2012; gleichzeitige Veröffentlichungen von Zhang und Church am 3. Januar 2013 und die Rate von %2–38 in Churchs Arbeit; Scienceund die Wahl am 18. Dezember 2015 sowie die zweimalige Zweitplatzierung; der dreistufige Mechanismus, die Aufgabentrennung zwischen Cas1/Cas2/Csn2 und Cas9, Definitionen von Spacer und Protospacer; Definitionen von crRNA, tracrRNA und sgRNA; PAM-Sequenz, Häufigkeit im Genom und Schutz vor Selbstschnitt; Schnitt 3 Basen oberhalb von PAM, Arbeitsteilung HNH/RuvC und %85 glattendige Brüche; Eigenschaften von NHEJ und HDR sowie die S/G2-Beschränkung von HDR; Eigenschaften von Cas12a, Cas13 und SaCas9; Transportwege und AAV-Grenze von ~4,7 kb; fünf regulatorische Entscheidungen zu Casgevy und ihre Daten, Mechanismus des erythroiden BCL11A-Enhancers, Ergebnisse von CLIMB-121 und CLIMB-111, Nachbeobachtung von 43,7 Monaten ohne berichtete Malignität, Behandlungsschritte, Unfruchtbarkeitswarnung und US-Listenpreis von 2,2 Millionen Dollar; Anzalones Veröffentlichung zur Prime-Editierung 2019 und Ursprung der Baseneditierung im Liu-Labor; Diagnose, Einrichtungen und Dosierungstermine des Falls KJ Muldoon, Herstellung in weniger als sechs Monaten und Veröffentlichung am 15. Mai 2025 in NEJM ; Aufbau der Penn-Studie der Phase 1, ihre drei Gene, drei Patienten und fehlendes objektives Ansprechen; CTX112-Daten der Phase 1 und RMAT-Datum 9. Dezember 2024; Haapaniemi 2018 zu p53, Kosicki 2018 zu großen Deletionen und Befund zur Chromothripsis 2021; EBT-101-Ergebnisse der Phase 1/2; WRN/MSI in Nature 2019; Daten zum Fall He Jiankui, Verurteilung und Entlassung, Erklärung von 122 Wissenschaftlern und Baltimores Reaktion; Nobelpreis 2020 und offizielle Begründung; Šikšnys' Kavli-Preis 2018; Daten zum Patentverfahren und Bundesberufungsentscheidung vom 12. Mai 2025.
Nicht verifiziert: Online-Veröffentlichungs- und Einreichungsdatum der Arbeit von Jinek und Kollegen; Scienceund die beiden Jahre, in denen CRISPR zweitplatziert war; vollständige Quellenangabe der Barrangou–Horvath-Arbeit von 2007; ob die Abkürzung 2001 oder 2002 vereinbart wurde, beide Angaben wurden wiedergegeben; quellenbasierte Kritik am Ausschluss von Mojica, Barrangou und Horvath vom Nobelpreis; Effizienzverhältnis NHEJ–HDR; erste Veröffentlichungsjahre der Baseneditierung; Quellenangabe der Arbeit von Ihry und Kollegen 2018 zu p53; dokumentierte klinische Folgen von Off-Target-Schnitten; offizielle Einschätzung der Zulassungsbehörden zum langfristigen Krebsrisiko editierter Zelltherapien; CTX110- und CTX130-Daten; Onkologieprogramme von Caribou, Intellia und Beam einschließlich BEAM-201; Einzelheiten des DepMap-Projekts; Casgevy-Preis außerhalb der USA und bisherige Patientenzahl; Zielgen von NTLA-2001; exakte bibliografische Angaben der WHO-Governance-Dokumente von 2021; Zulassungs- und Erstattungsstatus von Casgevy in der Türkei sowie das Vorliegen CRISPR-basierter klinischer Studien in der Türkei — hierzu wurden keinerlei Behauptungen aufgestellt. Die ursprüngliche Aussage „In Mäuseversuchen wurde Muskelschwund korrigiert, gesunde Nachkommen wurden geboren“ wurde nicht aufgenommen, weil sie nicht verifiziert werden konnte und erbliche Editierung nahelegt.
Quelle der Bewertungen: Die Einschätzungen, dass „2013 das Anwendungs- und nicht das Entdeckungsjahr ist“, „CRISPR nur schneidet statt auszuschneiden und einzufügen“, „die meisten klinischen Therapien abschalten, weil Abschalten leichter als Korrigieren ist“, „Casgevy keine Tablette, sondern ein Transplantationsprozess ist“ und „bei Krebs die richtige Formulierung das Editieren der angreifenden Zelle statt des Tumors ist“, stammen aus diesem Beitrag. Dagegen sind die Warnung vor p53-Selektion, die Formulierungen von EMA und FDA, das fehlende Ansprechen der Penn-Studie und der Chromothripsis-Befund Aussagen der Quellen selbst.
Interessenerklärung: Wir haben keine Verbindung zu einem der in diesem Beitrag genannten Medikamente, Produkte oder Unternehmen.
Quellen
- Ishino Y, Shinagawa H, Makino K, Amemura M, Nakata A. Journal of Bacteriology 1987;169(12):5429–5433.
- Broad Institute. "CRISPR Timeline." broadinstitute.org
- Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA, Charpentier E. "A Programmable Dual-RNA-Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity." Science 2012;337(6096):816–821.
- Gasiunas G, Barrangou R, Horvath P, Šikšnys V. PNAS 2012;109:E2579–E2586.
- Cong L, und Kollegen. Science 2013;339(6121):819–823; Mali P, und Kollegen. Science 2013;339(6121):823–826. Beide vom 3. Januar 2013.
- AAAS. "Science selects CRISPR genome-editing tool as 2015 Breakthrough of the Year." 18. Dezember 2015. aaas.org
- The Nobel Prize in Chemistry 2020. nobelprize.org
- Vertex Pharmaceuticals / CRISPR Therapeutics. Mitteilungen der MHRA (16. November 2023), FDA (8. Dezember 2023 und 16. Januar 2024), Europäischen Kommission (13. Februar 2024) und FDA-Alterserweiterung (1. Juli 2026).
- Vertex Pharmaceuticals. Ergebnisse der zulassungsrelevanten Studien CLIMB-121 und CLIMB-111, Datenschnitt EHA 2023.
- European Medicines Agency. Casgevy EPAR. ema.europa.eu
- Stadtmauer EA, June CH, und Kollegen. "CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer." Science 2020. doi:10.1126/science.aba7365
- CRISPR Therapeutics. CTX112-Daten der Phase 1, ASH 2024; RMAT-Mitteilung vom 9. Dezember 2024.
- Anzalone AV, und Kollegen. Prime editing. Nature 2019.
- Penn Medicine und Children's Hospital of Philadelphia. Mitteilungen zum Fall KJ Muldoon; New England Journal of Medicine, 15. Mai 2025.
- Haapaniemi E, Botla S, Persson J, Schmierer B, Taipale J. "CRISPR–Cas9 genome editing induces a p53-mediated DNA damage response." Nature Medicine 2018;24(7).
- Kosicki M, Tomberg K, Bradley A. "Repair of double-strand breaks induced by CRISPR–Cas9 leads to large deletions and complex rearrangements." Nature Biotechnology 2018;36:765–771.
- "Chromothripsis as an on-target consequence of CRISPR–Cas9 genome editing." Nature Genetics 2021.
- Excision BioTherapeutics. EBT-101-Zwischenergebnisse der Phase 1/2, ASGCT, Mai 2024.
- "WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers." Nature 2019.
- United States Court of Appeals for the Federal Circuit, Entscheidung 22-1653, 12. Mai 2025.
Quellen
CRISPR-Cas systems for editing, regulating and targeting genomes.
Nature Biotechnology 32, 347–355 (2014)
2. Chen Liang, Mark A. Wainberg, Atze T. Das and Ben Berkhout.
CRISPR/Cas9: a double-edged sword when used to combat HIV infection.
Retrovirology 2016.
3. Rafal Kaminski, Yilan Chen, Tracy Fischer, Ellen Tedaldi, Alessandro Napoli, Yonggang Zhang, Jonathan Karn, Wenhui Hu & Kamel Khalili.
Elimination of HIV-1 Genomes from Human T-lymphoid Cells by CRISPR/Cas9 Gene Editing.
Scientific Reports 6, Article number: 22555 (2016)
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