ما عدم استقرار السواتل الدقيقة؟ وماذا يعني إصلاح عدم تطابق DNA؟
عدم استقرار السواتل الدقيقة، ونقص إصلاح عدم تطابق DNA (DNA mistmach repair deficiency)، و عدم الاستقرار الجينوميمصطلحات وثيقة الصلة بعضها ببعض، وتُستخدم أحيانًا بالتبادل.
سبب نشوء عدم الاستقرار الجينومي هو عدم إصلاح حالات عدم تطابق DNA بما يكفي. لكن لماذا تحدث حالات عدم التطابق في DNA، ولماذا لا يمكن إصلاحها أحيانًا؟
يوجد في جسمنا نحو 30 تريليون خلية، ويُقدر أن من كل 300 من خلايانا تتكاثر واحدة يوميًا بواسطة الانقسام المتساوي . ويموت عدد مماثل أيضًا بطريقة مبرمجة (الاستماتة). وجسمنا الذي ينتج يوميًا 100 مليار خلية جديدة أكثر تعقيدًا بكثير من أكثر مصانع العالم تعقيدًا. ولا شك أن أكثر لحظة حرجًا في تكوّن خلية جديدة هي DNAنسخه. وأثناء نسخ DNA الخاص بنا، المسمى أيضًا شفرة الحياة والمكون من ترتيب 3 مليارات نوكليوتيد، قد تحدث أخطاء (طفرات) وإن كان ذلك نادرًا جدًا. وأثناء انقسام الخلية، فإن الطفرات حتى لو حدثت باحتمال واحد في المليون، وإذا تذكرنا 100 مليار انقسام يوميًا، فهذا يعني 100 ألف طفرة في اليوم. وتُصلح هذه الطفرات في معظم الأحيان أنظمة إصلاح DNA الدقيقة. عندما لا يمكن إصلاح أضرار DNA وتتراكم هذه الأخطاء، فإن نشوء السرطان يُحفَّز.
نظام إصلاح عدم تطابق DNA، أحد الآليات التي تستخدمها الخلية لإصلاح أضرار DNA، ويُسمى طبيًا DNA mistmach repair. وعندما تحدث طفرات في الجينات التي تشفر نظام إصلاح DNA هذا، فإن نقص إصلاح عدم تطابق DNA يتطور، و السواتل الدقيقة ، وهي تسلسلات DNA غير متطابقة تسمى بذلك، تتراكم. والنتيجة عدم الاستقرار الجينومي.
نتيجة نقص إصلاح عدم تطابق DNA، تتكون أورام ناقصة إصلاح عدم تطابق DNA، أو DNA mistmach repair deficient (dMMR)، أو مرتفعة عدم استقرار السواتل الدقيقة (MSI-H).
تكوّن السواتل الدقيقة: يُنسخ DNA بوضع نوكليوتيد مقابل مطابق لكل نوكليوتيد (مثلًا: الأدينين (A) يقابله الثايمين (T)؛ والسيتوزين (C) يقابله الغوانين (G)). وفي نسخ DNA الذي تتطابق فيه 3 مليارات نوكليوتيد، قد تحدث بعض الأخطاء (مثل حالات عدم التطابق). وتعثر إنزيمات إصلاح عدم تطابق DNA عليها وتصلحها عادة. لكن عندما تحدث طفرات في الجينات المشفرة لهذه الإنزيمات، لا تُصلح حالات عدم التطابق، وتتراكم تسلسلات DNA الخاطئة المسماة السواتل الدقيقة، فتُحدث عدم استقرار جينوميًا.
هذه الحالة، في سرطانات القولون والمستقيم (الأمعاء الغليظة)، دُرست بالتفصيل. وتشكل الأورام ذات عدم استقرار السواتل الدقيقة المرتفع (MSI-H) نحو % 4 من جميع سرطانات القولون. وكشف أورام MSI-H مهم جدًا لأن هذه الأورام لأدوية العلاج المناعي تستجيب جيدًا. وبهذه الصورة، فإن عدم استقرار السواتل الدقيقة، في طب السرطان، قيّم وبدأ استخدامه حديثًا بوصفه مؤشرًا حيويًا.
وفق دراسة شملت نحو 7000 مريض بسرطان القولون والمستقيم، لوحظ أن مسار المرض (الإنذار) أفضل لدى المرضى ذوي أورام MSI-H. ورغم أن السبب غير واضح، فقد يكون السبب المحتمل أن الجهاز المناعي يلاحظها أفضل نتيجة تراكم الأخطاء الجينية في أورام MSI-H. إذ وُجدت الخلايا اللمفاوية، وهي من الخلايا الأساسية للجهاز المناعي، بكثافة أعلى في أنسجة أورام MSI المرتفعة.
ما خصائص أورام القولون ذات MSI المرتفع؟
- التوضع في القولون الأيمن أكثر شيوعًا
- قلة التمايز (poorly differentiated)
- احتواء مرتفع على الميوسينوجين
- زيادة الخلايا المناعية النافذة إلى الورم ((tumor infiltrating lymphocytes = TIL)
- النقائل ميل أقل إلى إحداثها
- تكون الأورام ذات MSI المرتفع أقل استجابة للعلاج الكيميائي من أورام القولون التقليدية. لكنها أكثر استجابة للعلاجات المناعية من الجيل الجديد (مثبطات نقاط تفتيش الجهاز المناعي، مثل الأدوية الحاصرة لـ PD-1 وPD-L1).
كيف يُكشف MSI؟
يقوم اختبار MSI على مبدأ كشف تسلسلات نوكليوتيدية معينة. ويُستخدم لهذا الغرض PZR (تفاعل البوليميراز المتسلسل). ويُوصى باختبار MSI خصوصًا لدى مرضى سرطان القولون في المرحلة 4.، للتنبؤ بمسار المرض ولاختيار المرضى الذين سينجح لديهم العلاج المناعي.
موضوعات ذات صلة
الأعمال التي منحت عزيز سنجار جائزة نوبل: الإصلاح الآلي لـ DNA
ماذا تقول في الحقيقة الدراسة التي لاقت صدى بعنوان اكتشاف من عزيز سنجار سيجعلك تقلع عن التدخين؟
المصادر
High microsatellite instability (MSI-H) colorectal carcinoma: a brief review of predictive biomarkers in the era of personalized medicine.
Familial Cancer, July 2016.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.