Mikrosatellit qeyri-sabitliyi nədir? DNA-nın yanlış cütləşmələrinin təmiri nə deməkdir?

Mikrosatellit qeyri-sabitliyi, DNA-nın yanlış cütləşmələrinin təmiri çatışmazlığı (DNA mistmach repair deficiency) və genomik qeyri-sabitlikbir-biri ilə sıx əlaqəli və bəzən bir-birinin əvəzinə istifadə olunan terminlərdir.

Genomik qeyri-sabitliyin yaranma səbəbi DNA-nın yanlış cütləşmələrinin kifayət qədər təmir edilə bilməməsidir. Bəs DNA-da yanlış cütləşmələr niyə yaranır və niyə bəzən təmir edilə bilmir?

Bədənimizdə təxminən 30 trilyon hüceyrə var və hər gün hüceyrələrimizin 300-də birinin mitoz bölünmə ilə çoxaldığı təxmin edilir. Bir o qədəri də proqramlaşdırılmış şəkildə ölür (apoptoz). Gündəlik 100 milyard yeni hüceyrə istehsal edən bədənimiz dünyanın ən mürəkkəb fabrikindən daha mürəkkəb quruluşa malikdir. Yeni hüceyrənin yaranmasının şübhəsiz ən kritik anı DNAməlumatının köçürülməsidir. Həyatın kodu da adlandırılan və 3 milyard nukleotidin düzülüşündən ibarət DNA-mızın köçürülməsi zamanı çox nadir olsa da, səhvlər (mutasiya) yarana bilər. Hüceyrə bölünməsi zamanı mutasiyalar milyonda bir ehtimalla belə baş versə - gündə 100 milyard bölünməni xatırlasaq - bu, gündə 100 min mutasiya deməkdir. Bu mutasiyalar əksər hallarda dəqiq DNA təmir sistemləri tərəfindən düzəldilir. DNA zədələri təmir edilə bilmədikdə və bu səhvlər toplandıqda xərçəngin yaranması başladılır.

DNA-nın yanlış cütləşmələrinin təmiri sistemi hüceyrənin DNA zədələrini düzəltmək üçün istifadə etdiyi mexanizmlərdən biridir və tibbi dildə DNA mistmach repair adlandırılır. Bu DNA təmir sistemini kodlaşdıran genlərdə mutasiya olduqda DNA-nın yanlış cütləşmələrinin təmiri çatışmazlığı yaranır və mikrosatellit adlandırılan yanlış cütləşmiş DNA ardıcıllıqları toplanır. Nəticə genomik qeyri-sabitlikdir.

DNA-nın yanlış cütləşmələrinin təmiri çatışmazlığı nəticəsində DNA mistmach repair deficient (dMMR) və ya mikrosatellit qeyri-sabitliyi yüksək (MSI-H) şişlər yaranır.

Mikrosatellitin yaranması: DNA hər nukleotidin qarşısına uyğun nukleotid (məsələn: adeninin (A) qarşısına timin (T); sitozinin (C) qarşısına quanin (G)) gətirilərək köçürülür. 3 milyard nukleotidin cütləşdiyi DNA köçürülməsində bəzi səhvlər (məsələn, yanlış cütləşmələr) ola bilər. Bunlar normalda DNA-nın yanlış cütləşmələrini təmir edən fermentlər tərəfindən tapılıb düzəldilir. Lakin yanlış cütləşmə təmiri fermentlərini kodlaşdıran genlərdə mutasiya olduqda yanlış cütləşmələr düzəldilə bilmir və mikrosatellit adlandırılan səhv DNA ardıcıllıqları toplanaraq genomik qeyri-sabitlik yaradır.

Bu vəziyyət kolorektal (yoğun bağırsaq) xərçənglərdəətraflı araşdırılmışdır. Bütün kolon xərçənglərinin təxminən % 4-nü yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyinə malik (MSI-H) şişlər təşkil edir. MSI-H şişlərinin aşkarlanması, bu şişlər immunoterapiya dərmanlarına yaxşı cavab verdiyinə görə olduqca mühümdür. Bu baxımdan mikrosatellit qeyri-sabitliyi xərçəng təbabətində yeni istifadə olunmağa başlanmış dəyərli biomarkerdir.

Təxminən 7000 kolorektal xərçəng xəstəsinin daxil olduğu araşdırmaya görə, MSI-H şişi olan xəstələrdə xəstəliyin gedişinin (proqnozun) daha yaxşı olduğu müşahidə edilmişdir. Bunun səbəbi aydın olmasa da, ehtimal olunan səbəb MSI-H şişlərində genetik səhvlərin toplanması nəticəsində onların immun sistemi tərəfindən daha yaxşı fərq edilməsi ola bilər. Belə ki, MSI-yüksək şiş toxumalarında immun sisteminin əsas hüceyrələrindən olan limfositlər daha sıx tapılmışdır.

MSI-yüksək kolon şişlərinin xüsusiyyətləri nələrdir?

• Sağ kolonda daha çox yerləşmə
• Az diferensiasiya (poorly differentiated)
• Yüksək musinogen tərkibi
• Şişə nüfuz edən immun hüceyrələrinin ((tumor infiltrating lymphocytes = TIL) daha çox olması
• Metastaz verməyə daha az meyil
• MSI-yüksək şişlər klassik kolon şişləri ilə müqayisədə kimyaterapiyaya daha az cavab verir. Bununla belə, yeni nəsil immunoterapiyalara (immun sistemi nəzarət nöqtəsi inhibitorları, məsələn, PD-1 və PD-L1 bloklayan dərmanlar) daha yaxşı cavab verir.

MSI necə aşkar edilir?

MSI testi müəyyən nukleotid ardıcıllıqlarının aşkarlanması prinsipinə əsaslanır. Bunun üçün PZR (polimeraz zəncir reaksiyası) istifadə olunur. Xüsusilə 4-cü mərhələ kolon xərçəngi xəstələrində həm xəstəliyin gedişini proqnozlaşdırmaq, həm də immunoterapiya müalicəsinin fayda verəcəyi xəstələri seçmək üçün MSI testinin aparılması tövsiyə olunur.

Əlaqəli mövzular

Aziz Sancara Nobel Mükafatını qazandıran araşdırmaları: DNA-nın mexanistik təmiri

Aziz Sancardan siqareti tərgidəcək kəşf kimi əks-səda doğuran araşdırma əslində nəyi izah edir?

Lynch sindromu və mikrosatellit qeyri-sabitliyinin əlaqəsi