Ce este instabilitatea microsatelitară? Ce înseamnă repararea nepotrivirilor ADN?

Instabilitatea microsatelitară, deficitul reparării nepotrivirilor ADN (DNA mistmach repair deficiency) și instabilitatea genomică sunt termeni strâns legați, utilizați uneori unul în locul altuia.

Instabilitatea genomică apare prin repararea insuficientă a nepotrivirilor ADN. Dar de ce apar nepotrivirile și uneori nu pot fi reparate?

Corpul conține aproximativ 30 de trilioane de celule; zilnic, dintre fiecare 300, una s-ar multiplica prin diviziune mitotică . Tot atâtea mor programat (apoptoză). Producând zilnic 100 de miliarde de celule noi, corpul este mult mai complex decât cea mai complexă fabrică. Momentul cel mai critic al formării unei celule noi este ADN prin copierea sa. La copierea ADN-ului, codul vieții alcătuit din 3 miliarde de nucleotide, pot apărea erori rare, mutații. În diviziunea celulară, mutațiile , chiar cu probabilitatea de una la milion, având zilnic 100 de miliarde de diviziuni, înseamnă 100 de mii de mutații zilnic. Majoritatea sunt reparate de sistemele meticuloase de reparare ADN. Când leziunile nu pot fi reparate și se acumulează, formarea cancerului este declanșată.

Sistemul de reparare a nepotrivirilor ADN este unul dintre mecanismele reparării leziunilor celulare, numit medical DNA mistmach repair. Mutațiile genelor care îl codifică determină deficitul reparării nepotrivirilor ADN se dezvoltă și microsateliți se acumulează secvențele ADN greșit împerecheate numite astfel. Rezultatul este instabilitatea genomică.

Deficitul reparării nepotrivirilor ADN produce tumori DNA mistmach repair deficient (dMMR) sau cu instabilitate microsatelitară ridicată (MSI-H).

Formarea microsateliților: ADN-ul se copiază punând în fața fiecărei nucleotide perechea sa: adeninei (A), timina (T); citozinei (C), guanina (G). Copierea cu împerecherea a 3 miliarde de nucleotide poate avea erori precum nepotriviri. În mod normal, enzimele reparatoare le găsesc și corectează. Însă mutațiile genelor care codifică enzimele împiedică repararea, iar secvențele ADN eronate numite microsateliți se acumulează, producând instabilitate genomică.

Această situație, cancerele colorectale (ale intestinului gros) a fost cercetată detaliat. Aproximativ % 4 dintre cancerele de colon sunt tumori MSI-H. Identificarea tumorilor MSI-H, deoarece aceste tumori medicamentele imunoterapice răspund bine, este foarte importantă. Astfel, instabilitatea microsatelitară este un valoros element recent utilizat în oncologie, biomarker.

Un studiu cu aproximativ 7000 de pacienți colorectali a găsit prognostic mai bun în tumorile MSI-H. Cauza este neclară, dar acumularea erorilor genetice în tumorile MSI-H ar putea permite recunoașterea imună mai bună. În țesuturile MSI ridicate s-au găsit mai multe limfocite, celule fundamentale ale imunității.

Care sunt caracteristicile tumorilor de colon MSI ridicate?

• Localizare mai frecventă în colonul drept
• Diferențiere redusă (poorly differentiated)
• Conținut mare de mucinogen
• Mai multe celule imunitare infiltrante ((tumor infiltrating lymphocytes = TIL)
• Metastaze cu tendință mai redusă de formare
• Tumorile MSI ridicate răspund mai puțin la chimioterapie decât tumorile clasice de colon. Răspund însă mai bine imunoterapiilor noi, inhibitorilor punctelor de control imun, precum medicamentele care blochează PD-1 și PD-L1.

Cum se identifică MSI?

Testul MSI identifică anumite secvențe de nucleotide, folosind PCR, reacția în lanț a polimerazei. Mai ales în stadiul 4 al cancerului de colon, testarea este recomandată pentru prognostic și selectarea celor care beneficiază de imunoterapie.

Subiecte conexe

Lucrările care i-au adus lui Aziz Sancar Nobelul: repararea mecanicistă a ADN-ului

Ce spune realmente studiul lui Aziz Sancar prezentat ca descoperire care va face oamenii să renunțe la fumat?

Relația dintre sindromul Lynch și instabilitatea microsatelitară