ما PD-L1؟ أهمية اختباره وإيجابيته في العلاج المناعي للسرطان

إحدى طرق هرب الخلايا السرطانية من جهاز المناعة هي احتواء سطحها بكثافة على بروتينات تسمى PD-L1. ويعمل PD-L1 بمثابة إشارة توقف تثبط خلايا T في جهاز المناعة.

يوجد تفاعل مكثف بين الخلايا السرطانية وجهاز المناعة. نقطة التفتيش المناعية هو اسم هذا التفاعل، وقد فتح اكتشاف الجزيئات ذات الدور الأساسي فيه الطريق أمام العلاجات المناعية للسرطان . وأشهر هذه الجزيئات؛

• PD-1: الموت المبرمج-1 مستقبل (programmed death 1)،
• PD-L1: ربيطة الموت المبرمج 1 (programmed death ligand 1)،
• PD-L2: ربيطة الموت المبرمج 2 و
• B7.1.

لماذا تحتاج خلايانا إلى جزيئات مثبطة للمناعة مثل PD-L1؟

السبب بسيط جدًا في الحقيقة: حتى لا يتعرف جهاز المناعة على خلايا الجسم بوصفها أجسامًا غريبة. لكن هذه الآلية المهمة قد تتحول إلى عيب في السرطان، لأن الخلايا الورمية أيضًا أشكال متحولة من خلايانا.

في الشكل أدناهتُصوَّر كيفية عدم إدراك خلايا T، وهي من العناصر الأساسية لجهاز المناعة، خلية طبيعية من جسمنا (خلية ظهارية) بوصفها غريبة، عبر جزيئات نقاط التفتيش المناعية.

PD-1مستقبل غشائي خلوي بروتيني من العائلة الفائقة للغلوبولينات المناعية، يوجد على سطح خلايا T المنشطة والخلايا العارضة للمستضد.

PD-L1بروتين غشائي خلوي يوجد على سطح الخلايا السرطانية والخلايا المناعية الموجودة في البيئة الورمية الدقيقة، والخلايا المناعية الموجودة فيها، وكذلك على سطح أنسجة سليمة متنوعة، وهو بروتين غشائي خلوي يؤدي دورًا مهمًا في تثبيط الجهاز المناعي.

PD-L2بروتين غشائي يوجد على سطح الخلايا المناعية العارضة للمستضد.

في الشكل أدناه، تُصوَّر كيفية إدراك خلايا T للخلية الورمية بوصفها صديقة بعد تفاعل جزيئات نقاط التفتيش المناعية.

تهدف مثبطات نقاط التفتيش المناعية، وهي علاجات مناعية للسرطان من الجيل الجديد، إلى تنشيط جهاز المناعة ضد السرطان بمنع تفاعل جزيئات مثل PD-L1 وPD-1. ويمكن تحقيق ذلك بأدوية ذات بنية أجسام مضادة وحيدة النسيلة تمنع عمل الجزيئات المثبطة لجهاز المناعة. لكن قد تتأثر الخلايا السليمة جزئيًا أيضًا بهذه الاستجابة المناعية المتزايدة.

في الشكل أدناهتُصوَّر أدوية العلاج المناعي ذات بنية الأجسام المضادة الوحيدة النسيلة المطوّرة ضد PD-1 وضد PD-L1 معًا.

ما معنى إيجابي PD-L1؟

تحتوي بعض الأورام نسبة عالية من بروتين PD-L1 على سطح خلاياها، وتسمى أورامًا إيجابية PD-L1 . وPD-L1 anti-PD-1 وanti-PD-L1 مؤشر قيّم يتنبأ بفاعلية العلاجات المناعية من هاتين الفئتين، وهو مؤشر حيوي.

• FDA اعتمدت anti-PD-1 العلاجات المناعية: بيمبروليزوماب (اسمه التجاري Keytruda)، نيفولوماب (Opdivo), سيميبليماب (Libtayo) 
• anti-PD-L1 العلاجات المناعية: أتيزوليزوماب (Tecentriq), دورفالوماب (Imfinzi) و أفيلوماب (Bevancio)

طرق قياس PD-L1 المختلفة

لا يوجد PD-L1 بالكثافة نفسها في كل ورم. ومع ذلك تُستخدم اليوم 3 درجات لتقييم إيجابية PD-L1.

1. TPS (درجة نسبة الورم)
2. CPS (درجة النسبة المشتركة)
3. درجة TC (الخلية الورمية)، IC (الخلية المناعية)

يمكن أدناه رؤية كيفية حساب هذه الدرجات المختلفة وعددها 3 على كتل العينات المرضية بصبغات الكيمياء النسيجية المناعية (İHK):

شرح الشكل أعلاه: عرض تخطيطي لمعايير الدرجات الحالية لتقييم PD-L1. CPS (الدرجة الإيجابية المشتركة): نسبة كل من الخلايا الورمية والمناعية الإيجابية لـ PD-L1 إلى مجموع الخلايا الورمية. TPS (درجة نسبة الورم): نسبة الخلايا الورمية المصبوغة إيجابيًا لـ PD-L1 إلى مجموع الخلايا الورمية. IC (الخلية المناعية): نسبة الخلايا المناعية الإيجابية لـ PD-L1 إلى مساحة الورم.

عُدَد اختبار PD-L1

أُنشئت عُدد اختبار مختلفة لأنواع قياس PD-L1 المختلفة، وإذا ربطت FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) استخدام علاج مناعي بإيجابية PD-L1، مع أن الموافقات على جميع العلاجات المناعية لا تشترط إيجابية PD-L1، فإنها تحدد أيضًا أثناء الموافقة العدة التي ينبغي استخدامها. ويسرد الجدول التالي عدة اختبار PD-L1 المطلوبة لكل فئة من العلاج المناعي في كل سرطان.

لنشرح درجة نسبة الورم (tumor proportion score, TPS) من بينها بأمثلة. تعبر TPS عن النسبة المئوية للخلايا السرطانية في العينة المرضية الإيجابية لـ PD-L1. ووفق TPS تُقيَّم إيجابية PD-L1 في 3 فئات:

1. TPS <%1: PD-L1 سلبي
2. TPS %1 - 49: PD-L1 إيجابي ضعيف 
3. TPS ≥%50: PD-L1 إيجابي قوي

فمثلًا، وفق دراسة أُجريت لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK)، وُجد لدى المرضى؛

• لدى %10.6 قيمة TPS ≥%50؛
• ولدى %24.7 قيمة TPS %1 – 49 و 
• لدى %64.7 قيمة TPS <%1.

من المعروف أن الأورام المحتوية على PD-L1 بكثافة أعلى تستجيب أفضل لمثبطات نقاط التفتيش المناعية.

توجد أيضًا نقاط خلافية بشأن المؤشر الحيوي PD-L1. فقد يستجيب بعض المرضى جيدًا للعلاجات المناعية رغم سلبيتهم لـ PD-L1، مما يوحي بأن آليات أخرى غير نقاط التفتيش المناعية المعروفة تؤثر في تفاعل السرطان وجهاز المناعة. ومن المسائل الخلافية الأخرى أن PD-L1 مؤشر حيوي يمكن أن يتغير مع الزمن.

كيف يُجرى اختبار PD-L1؟

يُوصى بإجراء اختبار PD-L1 من عينة خزعة مأخوذة من الورم. ورغم وجود محاولات لإجراء اختبار PD-L1 بواسطة الخزعة السائلة (من عينة سائلة، من الدم) ، فإن اختبار PD-L1 السائل لم يحصل بعد على موافقة FDA.

• يأخذ الطبيب عينة (خزعة) من سرطان المريض ويرسلها إلى مختبر علم الأمراض. ويضع المختبر عينة السرطان في البارافين ويقطعها إلى شرائح رقيقة.
• تُفحص مقاطع كتلة البارافين في المختبر بتقنية صبغ الكيمياء النسيجية المناعية الخاصة بـ PD-L1. وكلما زادت إيجابية المقطع لـ PD-L1، أصبحت الصورة بنية داكنة أكثر.
• تُعطى نتيجة اختبار PD-L1 عادةً خلال 10 أيام عمل.
• يجب أن تحتوي العينة المرسلة للاختبار ما لا يقل عن 100 خلية ورمية لكي تُعد كافية للتقييم.

النتيجة

PD-L1 جزيء يثبط تنشيط خلايا T المناعية ويسبب تقدم الأورام. ومن المعروف أن فرط تعبير PD-L1 (إيجابيته) يرتبط بنتائج سريرية سيئة في سرطانات مثل الرئة والمعدة والكبد والكلى والمريء والبنكرياس والمبيض لدى النساء والمثانة، وبنتائج سريرية أفضل في سرطان الثدي. والقيمة الإنذارية (التنبؤ بالمسار) لتعبير PD-L1 خلافية في سرطان القولون والمستقيم والميلانوما. لذلك تكون مؤشرات حيوية أخرى مثلًا في سرطان القولون والمستقيم (MSI, TML وغيرها) أكثر بروزًا.

تُظهر الدراسات أن مستوى PD-L1 في الخلايا الورمية قد يوجّه اختيار العلاج (المناعي). ورغم اختلاف ذلك بحسب نوع السرطان والعضو الذي نشأ منه، فإن المرضى ذوي الأورام الإيجابية لـ PD-L1 يحققون استجابة موضوعية أعلى بمقدار 2-3 أضعاف لمثبطات نقاط التفتيش المناعية مقارنة بالسلبيين.

طريقة الاختبار الموصى بها اليوم لقياس PD-L1 والمعتمدة من FDA هي قياس بروتين PD-L1 بالكيمياء النسيجية المناعية من نسيج الورم. لكن يمكن فحص PD-L1 بالخزعة السائلة (من الدم، السائل) لدى المرضى الذين لا تتوفر لهم خزعة نسيجية أو يتعذر إجراؤها. وتوجد منشورات تظهر ارتفاع بروتين sPD-L1 في جزء البلازما من الدم في بعض السرطانات، وارتباطه بسوء الإنذار (مسار المرض) و النقائل . وقد يكون بروتين sPD-L1 البلازمي مؤشرًا حيويًا قويًا في متابعة العلاج المناعي لدى المرضى الإيجابيين لـ PD-L1 في نسيج الورم. لكن لا ينبغي استخدامه وحده لاتخاذ قرار العلاج؛ بل يجب تقييمه مع مستوى PD-L1 في نسيج الورم وجميع المعايير الأخرى المؤثرة في إنذار الورم. 

*

مواضيع ذات صلة

- مصطلحات الأورام التي يُتساءل عن معناها

- ما الآثار الجانبية لأدوية العلاج المناعي وكيف تُعالَج؟

- ما عدم استقرار السواتل الدقيقة؟ وماذا يعني إصلاح عدم تطابق DNA؟