PD-L1 nədir? Testinin və müsbətliyinin xərçəng immunoterapiyasında əhəmiyyəti

Xərçəng hüceyrələrinin immun sistemindən yayınma yollarından biri PD-L1 adlı zülalları hüceyrə səthində yüksək miqdarda daşımasıdır. PD-L1 immun sisteminin T-hüceyrələrini passivləşdirən bir dayan işarəsi kimi işləyir.

Xərçəng hüceyrələri ilə immun sistemi arasında intensiv qarşılıqlı təsir var. İmmun nəzarət nöqtəsi adlanan bu qarşılıqlı təsirdə əsas rol oynayan molekulların kəşfi xərçəng immunoterapiyalarına yol açmışdır. Bu molekulların ən yaxşı tanınanları;

• PD-1: Proqramlaşdırılmış ölüm-1 reseptoru (programmed death 1),
• PD-L1: Proqramlaşdırılmış ölüm liqandı 1 (programmed death ligand 1),
• PD-L2: Proqramlaşdırılmış ölüm liqandı 2 və
• B7.1-dir.

Hüceyrələrimiz niyə PD-L1 kimi immun sistemini basqılayan molekullara ehtiyac duyur?

Bunun əslində çox sadə səbəbi var: immun sistemi orqanizmə aid hüceyrələri yad kimi tanımasın deyə. Lakin şiş hüceyrələri də öz hüceyrələrimizin dəyişmiş forması olduğundan bu mühüm mexanizm xərçəng zamanı mənfi cəhətə çevrilə bilər.

Aşağıdakı şəkildə, immun sisteminin əsas elementlərindən olan T-hüceyrələrinin immun nəzarət nöqtəsi molekulları vasitəsilə normal hüceyrəmizi (epitel hüceyrəsini) necə yad hesab etmədiyi təsvir edilmişdir.

PD-1, aktivləşmiş T-hüceyrələrinin və antigen təqdim edən hüceyrələrin səthində yerləşən, immunoqlobulin superailəsinə aid zülal quruluşlu hüceyrə membranı reseptorudur.

PD-L1, xərçəng hüceyrələrinin, şiş mikromühitinin daxilindəki immun sistemi hüceyrələrinin və müxtəlif sağlam toxumaların səthində yerləşən, immun sisteminin basqılanmasında mühüm rol oynayan hüceyrə membranı zülalıdır.

PD-L2, antigen təqdim edən immun hüceyrələrin səthində yerləşən membran zülalıdır.

Aşağıdakı şəkildə, immun nəzarət nöqtəsi molekullarının qarşılıqlı təsirindən sonra T-hüceyrələrinin şiş hüceyrəsini necə dost kimi qəbul etdiyi təsvir edilmişdir.

Yeni nəsil xərçəng immunoterapiyaları olan immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının məqsədi PD-L1 və PD-1 kimi molekulların qarşılıqlı təsirini əngəlləyərək immun sistemini xərçəngə qarşı aktivləşdirməkdir. İmmun sistemini passivləşdirən molekulların fəaliyyətinə mane olacaq monoklonal anticisim quruluşlu dərmanlarla bu təmin edilə bilər. Lakin sağlam hüceyrələr də artmış immun cavabdan qismən təsirlənə bilər.

Aşağıdakı şəkildə, həm PD-1, həm də PD-L1-ə qarşı hazırlanmış monoklonal anticisim quruluşlu immunoterapiya dərmanları təsvir edilmişdir.

PD-L1 müsbət nə deməkdir?

Bəzi şişlər hüceyrə səthlərində PD-L1 zülalını yüksək miqdarda daşıyır və bunlara PD-L1 müsbət şiş deyilir. PD-L1, anti-PD-1 və anti-PD-L1 sinfinə aid immunoterapiyaların effektivliyini proqnozlaşdıran qiymətli bir biomarkerdir.

• FDA təsdiqli anti-PD-1 immunoterapiyalar: pembrolizumab (ticarət adı Keytruda), nivolumab (Opdivo), cemiplimab (Libtayo) 
• anti-PD-L1 immunoterapiyalar: atezolizumab (Tecentriq), durvalumab (Imfinzi) və avelumab (Bevancio)

Fərqli PD-L1 ölçmə üsulları

Hər şişdə PD-L1 eyni sıxlıqda olmur. Bununla belə, PD-L1 müsbətliyinin qiymətləndirilməsində hazırda 3 bal sistemindən istifadə edilir.

1. TPS (şiş proporsiya balı)
2. CPS (kombinə proporsiya balı)
3. TC (şiş hüceyrəsi), IC (immun hüceyrə) balı

Aşağıda bu 3 fərqli balın patoloji bloklarda immunohistokimyəvi (İHK) boyamalarla necə hesablandığını görmək olar:

Yuxarıdakı şəklin izahı: PD-L1 qiymətləndirilməsi üçün mövcud bal meyarlarının sxematik təsviri. CPS (Kombinə müsbət bal): PD-L1 müsbət olan həm şiş, həm də immun sistemi hüceyrələrinin ümumi şiş hüceyrələrinə nisbətidir. TPS (şiş nisbəti balı): PD-L1 müsbət boyanan şiş hüceyrələrinin ümumi şiş hüceyrələrinə nisbətidir. IC (immun hüceyrə): PD-L1 müsbət immun hüceyrəsinin şiş sahəsinə nisbətidir.

PD-L1 test dəstləri

Fərqli PD-L1 ölçmə növləri üçün müxtəlif test dəstləri hazırlanmışdır və FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) immunoterapiyanın istifadəsini PD-L1 müsbətliyinə bağlayıbsa — hər immunoterapiya təsdiqi PD-L1 müsbətliyi şərtinə bağlanmamışdır — təsdiq zamanı eyni vaxtda hansı dəstin istifadə edilməli olduğunu da bildirir. Aşağıdakı cədvəldə hansı xərçəngdə hansı immunoterapiya sinfi üçün hansı PD-L1 test dəstinin istifadə edilməli olduğu sadalanmışdır.

Gəlin bunlardan şiş proporsiya balını (tumor proportion score, TPS) nümunələrlə izah edək. TPS patoloji nümunədəki xərçəng hüceyrələrinin yüzdə neçəsinin PD-L1 baxımından müsbət olduğunu bildirir. TPS-yə görə PD-L1 müsbətliyi 3 kateqoriyada qiymətləndirilir:

1. TPS <%1: PD-L1 mənfi
2. TPS %1 - 49: PD-L1 zəif müsbət 
3. TPS ≥%50: PD-L1 güclü müsbət

Məsələn, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) xəstələrində aparılmış bir tədqiqata görə xəstələrin;

• %10.6-sında TPS ≥%50;
• %24.7-sində TPS %1 – 49 və 
• %64.7-sində TPS <%1 tapılmışdır.

PD-L1-i daha yüksək sıxlıqda daşıyan şişlərin immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına daha yaxşı cavab verdiyi məlumdur.

PD-L1 biomarkeri haqqında mübahisəli məqamlar da var. Bəzi xəstələr PD-L1 baxımından mənfi olsa da, immunoterapiyalara yaxşı cavab verə bilir; bu da məlum immun nəzarət nöqtələrindən başqa mexanizmlərin də xərçəng-immun sistemi qarşılıqlı təsirinə təsir etdiyini düşündürür. Digər mübahisəli məsələ isə PD-L1-in zamanla dəyişə bilən biomarker olmasıdır.

PD-L1 testi necə aparılır?

PD-L1 testinin şişdən götürülmüş biopsiya nümunəsində aparılması tövsiyə edilir. PD-L1 testinin likvid (maye nümunədən, qandan) biopsiya ilə aparılması sınaqları da olsa, likvid PD-L1 testinin hələ FDA təsdiqi yoxdur.

• Xəstənin xərçənginə aid nümunə (biopsiya) həkim tərəfindən götürülərək patoloji laboratoriyaya göndərilir. Laboratoriya xərçəng nümunəsini parafinə yerləşdirir və nazik dilimlər şəklində kəsir.
• Laboratoriyada bu parafin blok kəsikləri PD-L1-ə məxsus immunohistokimyəvi boyama texnikası ilə araşdırılır. Kəsik PD-L1 baxımından nə qədər müsbətdirsə, görüntü bir o qədər tünd qəhvəyi olur.
• PD-L1 testinin nəticəsi adətən 10 iş günü ərzində verilir.
• Testə göndərilən nümunənin qiymətləndirmə üçün kifayət hesab edilməsi üçün ən azı 100 şiş hüceyrəsi olmalıdır.

Nəticə

PD-L1 immun sisteminin T-hüceyrələrinin aktivləşməsini basqılayan və şişlərin irəliləməsinə səbəb olan molekuldur. Ağciyər, mədə, qaraciyər, böyrək, qida borusu, mədəaltı vəzi, yumurtalıq və sidik kisəsi xərçəngi kimi xərçənglərdə PD-L1-in həddindən artıq ekspressiyasının (müsbətliyinin) pis klinik nəticələrlə, süd vəzi xərçəngində isə daha yaxşı klinik nəticələrlə əlaqəli olduğu məlumdur. Kolorektal xərçəng və melanomada PD-L1 ekspressiyasının proqnostik (gedişi proqnozlaşdıran) dəyəri mübahisəlidir. Buna görə məsələn, kolorektal xərçənglər üçün başqa biomarkerlər (MSI, TML kimi) daha ön plandadır.

Aparılan tədqiqatlar şiş hüceyrələrində PD-L1 səviyyəsinin müalicə (immunoterapiya) seçimində istiqamətverici ola biləcəyini göstərir. Xərçəngin növünə və yarandığı orqana görə dəyişsə də, PD-L1 müsbət şişi olan xəstələr mənfi olanlara nisbətən immun nəzarət nöqtəsini basqılayan dərmanlara 2-3 dəfə yüksək obyektiv cavab verir.

Hazırda PD-L1 ölçülməsi üçün tövsiyə edilən və FDA təsdiqi olan test üsulu şiş toxumasında immunohistokimyəvi yolla PD-L1 zülalının ölçülməsidir. Lakin toxuma biopsiyası olmayan/aparıla bilməyən xəstələrdə likvid (qandan, maye) biopsiya ilə PD-L1 yoxlanıla bilər. Qanın plazma hissəsində sPD-L1 zülalının bəzi xərçənglərdə yüksəldiyini, bunun pis proqnozla (xəstəliyin gedişi ilə) və metastazla əlaqəli olduğunu göstərən nəşrlər də var. Şiş toxumasında PD-L1 müsbət olan xəstələrdə immunoterapiya müalicəsinin izlənməsi zamanı plazma sPD-L1 zülalı güclü biomarker ola bilər. Lakin müalicə qərarı üçün təkbaşına istifadə edilməməlidir; şiş toxumasında PD-L1 səviyyəsi və şişin proqnozuna təsir edən bütün digər parametrlərlə birlikdə qiymətləndirilməlidir. 

*

ƏLAQƏLİ MÖVZULAR

- Mənası maraq doğuran onkoloji terminlər

- İmmunoterapiya dərmanlarının yan təsirləri hansılardır, necə müalicə edilir?

- Mikrosatellit qeyri-sabitlik nədir? DNA-nın səhv cütləşməsinin təmiri nə deməkdir?