İleri Evre Nöroendokrin Tümörlerin Tedavisinde Kabozantinib Etkili Bulundu

Nöroendokrin tümörler (NET), genellikle mide-bağırsak sistemi, akciğerler ve pankreasta görülen nadir ancak karmaşık tümörlerdir. İleri evre NET’lerde, tümörün bulunduğu yer, hormon salgılama kapasitesi, hastalığın yaygınlığı ve tümörün patolojik sınıflandırmasına göre tedavi planlanır. Mevcut tedavi seçenekleri arasında somatostatin analogları, Peptid Reseptör Radyo-nüklid Tedavisi (PRRT), hedefe yönelik tedaviler (everolimus, sunitinib gibi) ve kemoterapi yer alır. Ancak, ileri evrede ve daha önce çoklu tedavi almış hastalarda bu tedaviler birçok hastada uzun vadede etkinlik göstermez ve hastalık ilerlemesi kaçınılmaz hale gelir.

Kabozantinib, birden fazla tirozin kinaz reseptörünü (VEGF, MET, AXL ve RET) inhibe eden bir moleküldür. Nöroendokrin tümörlerde anjiyogenez (yeni kan damarlarının oluşumu), tümörlerin büyüme ve yayılmasında kritik bir rol oynar. Kabozantinib, VEGF yolaklarını hedefleyerek bu süreçleri engellemeyi amaçlar.

16 Eylül 2024'te NEJM'de yayımlanan bu faz 3 klinik çalışmada, kabozantinibin ilerlemiş nöroendokrin tümörlere sahip hastalarda hastalığın ilerlemesini yavaşlatmadaki etkinliği değerlendirilmiştir.

CABINET Çalışması

CANINET çalışmasında, daha önce peptid reseptör radyo nükleid tedavisi (PRRT) veya hedefe yönelik tedavi (everolimus, sunitinib) almış ve hastalığı ilerlemiş iki bağımsız hasta grubu oluşturulmuştur:

• Pankreas Dışı Nöroendokrin Tümörler Grubu
• Pankreas Nöroendokrin Tümörler Grubu

Hastalar, rastgele olarak kabozantinib (günlük 60 mg) veya plasebo almak üzere 2:1 oranında tedavi gruplarına ayrılmıştır. Kabozantinibin etkinliği, hastalığın ilerleme süresini değerlendiren ilerlemesiz sağkalım süresi ile ölçülmüştür. Ayrıca, objektif yanıt oranı, genel sağkalım ve güvenlik profili gibi ikincil son noktalar da incelenmiştir.

Çalışma Verileri ve Sonuçlar

Pankreas-Dışı Nöroendokrin Tümörler Grubu:

203 hastanın yer aldığı bu grupta, kabozantinibin etkinliği, plaseboya kıyasla hastalık ilerlemesini anlamlı derecede yavaşlattı.

• İlerlemesiz Sağkalım:

  • Kabozantinib Grubu: 8.4 ay
  • Plasebo Grubu: 3.9 ay
  • Risk Azalması: %62 (HR: 0.38, 95% CI: 0.25-0.59, P<0.001)

• Objektif Yanıt Oranı (Tümör Boyutunda Azalma Gözlenen Hastalar):

  • Kabozantinib Grubu: %5 (95% CI: 2-10)
  • Plasebo Grubu: %0 (95% CI: 0-5)

Pankreas Nöroendokrin Tümörler Grubu:

95 hastanın bulunduğu bu grupta cabozantinib, pankreas nöroendokrin tümörlerinin ilerlemesini plaseboya göre daha fazla yavaşlattı.

• İlerlemesiz Sağkalım:

  • Kabozantinib Grubu: 13.8 ay
  • Plasebo Grubu: 4.4 ay
  • Risk Azalması: %77 (HR: 0.23, 95% CI: 0.12-0.42, P<0.001)

• Objektif Yanıt Oranı:

  • Kabozantinib Grubu: %19 (95% CI: 10-30)
  • Plasebo Grubu: %0 (95% CI: 0-11)

Yan Etkiler ve Güvenlik Profili

Her iki hasta grubunda da kabozantinibin güvenlik profili beklendiği gibi olmuş ve plaseboya kıyasla daha yüksek oranda yan etkilere neden olmuştur. Pankreas dışı nöroendokrin tümörler grubunda kabozantinib alan hastaların %62’sinde ciddi (Grade 3 veya daha yüksek) yan etkiler görülmüştür, plasebo alan grupta bu oran %27’dir. Pankreas nöroendokrin tümörler grubunda ise kabozantinib alan hastaların %65’inde ciddi yan etkiler rapor edilmiştir, plasebo grubunda ise bu oran %23’tür.

En yaygın görülen ciddi yan etkiler şunlardır:

• Hipertansiyon: %21-22
• Yorgunluk: %11-13
• İshal: %11 (pankreas dışı)
• Tromboembolik Olaylar: %11 (pankreas)

Yan etkiler, genellikle kabozantinib dozunun azaltılmasıyla kontrol altına alınabilmiştir. Kabozantinib alan hastaların %66’sında doz azaltımı yapılmıştır.

Tartışma: Kabozantinibin Geleceği

Bu çalışma, kabozantinibin hem pankreas dışı hem de pankreas nöroendokrin tümörlerinde hastalık ilerlemesini belirgin şekilde yavaşlattığını ortaya koymuştur. İlaç, önceki tedavi seçeneklerine yanıt vermeyen veya tedavi sonrasında hastalığı ilerlemiş olan hastalar için önemli bir tedavi seçeneği olabilir. Her iki hasta grubunda da kabozantinib, hastalık ilerleme süresini anlamlı derecede uzatmış ve plaseboya kıyasla daha yüksek oranda tümör yanıtı sağlamıştır. Bununla birlikte, genel sağkalım verileri olgunlaşmamış ve çalışmanın erken sonlandırılması nedeniyle bu sonuçlar netleşmemiştir.

Kabozantinibin Avantajları:

1. Pankreas dışı nöroendokrin tümörlerde hastalık ilerlemesini %62 oranında yavaşlatma.
2. Pankreas nöroendokrin tümörlerinde hastalık ilerlemesini %77 oranında yavaşlatma.
3. Yüksek objektif yanıt oranları: Pankreas dışı NET’lerde %5, pankreas NET’lerinde %19.
4. Yan etkiler yönetilebilir düzeyde olup, çoğu hasta için doz azaltımı etkili bir çözüm olmuştur.

Yan Etkiler ve Zorluklar:

1. Ciddi yan etkilerde (Grade 3 veya üzeri) daha yüksek oranlar: Hipertansiyon, yorgunluk ve ishal başta olmak üzere.
2. Hastaların önemli bir kısmında doz azaltımı gerekmiştir.

Sonuç: Tedavi Sıralamasında Kabozantinibin Yeri

Çalışma sonuçları, kabozantinibin nöroendokrin tümörlerin tedavisinde önemli bir yer edinebileceğini göstermektedir. İleriye dönük klinik çalışmalarda, kabozantinibin mevcut tedavi seçenekleriyle kombinasyonları ve tedavi sıralamasındaki yeri daha kapsamlı bir şekilde incelenmelidir. Özellikle PRRT ve hedefe yönelik tedaviler sonrasında kabozantinibin etkinliği ve güvenliği, klinik uygulamalarda önemli bir alternatif olabilir.