Cabozantinib zeigt Wirksamkeit bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren

Neuroendokrine Tumoren (NET) sind meist im Magen-Darm-Trakt, in der Lunge oder der Bauchspeicheldrüse auftretende seltene, aber komplexe Tumoren. Bei fortgeschrittenen NET richtet sich die Behandlungsplanung nach Tumorlokalisation, Hormonproduktion, Ausbreitung und pathologischer Klassifikation. Zu den vorhandenen Optionen gehören Somatostatinanaloga, die Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT), zielgerichtete Therapien wie Everolimus oder Sunitinib sowie Chemotherapie. Bei fortgeschrittener Erkrankung nach mehreren Vorbehandlungen wirken diese Verfahren jedoch bei vielen Menschen langfristig nicht, sodass eine Progression unvermeidlich wird.

Cabozantinib ist ein Molekül, das mehrere Tyrosinkinase-Rezeptoren wie VEGF, MET, AXL und RET hemmt. Bei neuroendokrinen Tumoren spielt die Angiogenese, also die Bildung neuer Blutgefäße, eine entscheidende Rolle für Wachstum und Ausbreitung. Cabozantinib soll diese Prozesse durch eine Hemmung der VEGF-Signalwege verhindern.

Eine am 16. September 2024 in NEJM veröffentlichte klinische Phase-3-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Cabozantinib bei der Verlangsamung der Progression fortgeschrittener neuroendokriner Tumoren.

Die CABINET-Studie

In der CANINET-Studie wurden zwei unabhängige Gruppen mit fortgeschrittener Erkrankung nach einer Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) oder zielgerichteter Behandlung mit Everolimus beziehungsweise Sunitinib gebildet:

• Gruppe mit neuroendokrinen Tumoren außerhalb der Bauchspeicheldrüse
• Gruppe mit neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse

Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert einer Behandlung mit Cabozantinib (60 mg täglich) oder Placebo zugeteilt. Die Wirksamkeit wurde anhand des progressionsfreien Überlebens gemessen, das die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung bewertet. Außerdem wurden sekundäre Endpunkte wie die objektive Ansprechrate, das Gesamtüberleben und das Sicherheitsprofil untersucht.

Studiendaten und Ergebnisse

Gruppe mit neuroendokrinen Tumoren außerhalb der Bauchspeicheldrüse:

In dieser Gruppe mit 203 Personen verlangsamte Cabozantinib die Progression gegenüber Placebo signifikant.

• Progressionsfreies Überleben:

  • Cabozantinib-Gruppe: 8,4 Monate
  • Placebogruppe: 3,9 Monate
  • Risikoreduktion: 62% (HR: 0,38, 95% KI: 0,25-0,59, P<0,001)

• Objektive Ansprechrate, also Anteil der Personen mit einer Tumorverkleinerung:

  • Cabozantinib-Gruppe: 5% (95% KI: 2-10)
  • Placebogruppe: 0% (95% KI: 0-5)

Gruppe mit neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse:

In dieser Gruppe mit 95 Personen verlangsamte Cabozantinib die Progression pankreatischer neuroendokriner Tumoren stärker als Placebo.

• Progressionsfreies Überleben:

  • Cabozantinib-Gruppe: 13,8 Monate
  • Placebogruppe: 4,4 Monate
  • Risikoreduktion: 77% (HR: 0,23, 95% KI: 0,12-0,42, P<0,001)

• Objektive Ansprechrate:

  • Cabozantinib-Gruppe: 19% (95% KI: 10-30)
  • Placebogruppe: 0% (95% KI: 0-11)

Nebenwirkungen und Sicherheitsprofil

In beiden Gruppen entsprach das Sicherheitsprofil von Cabozantinib den Erwartungen; Nebenwirkungen traten häufiger auf als unter Placebo. In der Gruppe mit neuroendokrinen Tumoren außerhalb der Bauchspeicheldrüse traten unter Cabozantinib bei 62% schwere Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher auf, gegenüber 27% unter Placebo. In der Gruppe mit neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse wurden unter Cabozantinib bei 65% schwere Nebenwirkungen berichtet, gegenüber 23% in der Placebogruppe.

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen waren:

• Bluthochdruck: 21-22%
• Fatigue: 11-13%
• Durchfall: 11% (nicht pankreatische Tumoren)
• Thromboembolische Ereignisse: 11% (pankreatische Tumoren)

Die Nebenwirkungen ließen sich meist durch eine Verringerung der Cabozantinib-Dosis kontrollieren. Bei 66% der mit Cabozantinib Behandelten wurde die Dosis reduziert.

Diskussion: die Zukunft von Cabozantinib

Diese Studie zeigte, dass Cabozantinib die Progression sowohl bei pankreatischen als auch bei nicht pankreatischen neuroendokrinen Tumoren deutlich verlangsamt. Für Menschen, die auf vorherige Behandlungen nicht angesprochen haben oder danach eine Progression entwickelten, könnte es eine wichtige Option sein. In beiden Gruppen verlängerte Cabozantinib die Zeit bis zur Progression signifikant und führte häufiger zu einem Tumoransprechen als Placebo. Die Daten zum Gesamtüberleben waren jedoch noch nicht ausgereift und blieben wegen des vorzeitigen Studienendes unklar.

Vorteile von Cabozantinib:

1. Verlangsamung der Progression bei nicht pankreatischen neuroendokrinen Tumoren um 62%.
2. Verlangsamung der Progression bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren um 77%.
3. Hohe objektive Ansprechraten: 5% bei nicht pankreatischen und 19% bei pankreatischen NET.
4. Die Nebenwirkungen waren beherrschbar; für die meisten Betroffenen erwies sich eine Dosisreduktion als wirksame Lösung.

Nebenwirkungen und Herausforderungen:

1. Häufigere schwere Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher, insbesondere Bluthochdruck, Fatigue und Durchfall.
2. Bei einem beträchtlichen Teil musste die Dosis reduziert werden.

Fazit: der Stellenwert von Cabozantinib in der Therapiesequenz

Die Ergebnisse zeigen, dass Cabozantinib einen wichtigen Platz in der Behandlung neuroendokriner Tumoren einnehmen könnte. Künftige klinische Studien sollten Kombinationen mit vorhandenen Optionen und die Position innerhalb der Therapiesequenz umfassender untersuchen. Insbesondere nach PRRT und zielgerichteten Therapien könnten Wirksamkeit und Sicherheit von Cabozantinib eine wichtige Alternative für die klinische Praxis bieten.