البروبيوتيك والبريبيوتيك وزرع البراز في علاج السرطان: التلاعب بالبكتيريا

يتطور علاج السرطان في السنوات الأخيرة بسرعة غير مسبوقة. وأصبحنا نتجاوز الطرق التقليدية التي تستهدف الورم وحده إلى مقاربات رائدة، مثل العلاج المناعي الذي يسلح الجهاز المناعي ضد السرطان. لكن فعالية هذه العلاجات القوية قد لا تلبي التوقعات لدى بعض المرضى، وقد تنشأ مقاومة مع الوقت لدى آخرين. وكشف العلماء الباحثون في أسباب هذه الحالة المعقدة حقيقة مدهشة: تريليونات الكائنات الدقيقة في أجسامنا، أي الميكروبيوم، تؤثر مباشرة في نجاح العلاج المناعي.

فتح هذا الاكتشاف الرائد بابًا جديدًا تمامًا في علاج السرطان: تعديل الميكروبيوم. وتهدف هذه الاستراتيجية إلى تقوية الجهاز المناعي، خصوصًا بتغيير بنية ميكروبيوم الأمعاء، وبالتالي زيادة فعالية العلاج المناعي. وتعرض مقالة مراجعة حديثة نُشرت في واحدة من أعرق المجلات الطبية، JCO بتاريخ 11 يوليو 2025، أحدث الدراسات العلمية والنتائج السريرية في هذا المجال بالتفصيل.

يتفاعل الميكروبيوم البشري، وخصوصًا الفلورا المعوية، بصورة مستمرة وديناميكية مع جهازنا المناعي. وأظهرت الدراسات قبل السريرية أن بعض أنواع البكتيريا تحسن الاستجابات لمثبطات نقاط التفتيش المناعية (İKİ). فعلى سبيل المثال، تبين في نماذج الميلانوما أن أنواعًا متعايشة مثل Bifidobacterium و Bacteroides قد تعدل الاستجابة لعلاجات İKİ.

وتؤكد الأبحاث السريرية أيضًا هذه العلاقة. فلدى المرضى المصابين بأورام صلبة مثل الميلانوما النقيلية وسرطان الخلايا الكلوية (mRCC) وسرطان الرئة غير صغير الخلايا (mNSCLC)، لوحظ أن وفرة Ruminococcaceae, Akkermansia و Bifidobacterium في البراز ترتبط باستجابات أفضل للأجسام المضادة لـanti-PD-1 وبقاء أطول. وبالعكس تمامًا، تؤدي المضادات الحيوية المستخدمة قبل علاج İKİ أو خلاله إلى اضطراب ميكروبيوم الأمعاء، ومعدل مرتفع للمقاومة الأولية، وبقاء كلي أقصر.

يتضح من هذه المعلومات أن تأثير الميكروبيوم في العلاج بارز إلى حد دفع الباحثين إلى تطوير مؤشرات حيوية جديدة لقياس هذه العلاقة. ومن بينها TOPOSCORE، الذي ينشئ نظام درجات قائمًا على الطوبولوجيا البيئية للميكروبيوتا المعوية، ويتنبأ باحتمال الاستجابة لـİKİ بتقدير درجة اختلال التوازن المعوي. وأظهرت دراسات التحقق في أتراب mNSCLC وmRCC وسرطان الظهارة البولية النقيلي ارتباطًا مهمًا بين TOPOSCORE والبقاء الكلي.

تقيّم الدراسات السريرية الحالية مقاربات متنوعة لتعديل الميكروبيوم في علاج السرطان. وتبرز بين هذه الاستراتيجيات البريبيوتيك والبروبيوتيك وزرع الميكروبيوتا البرازية (FMT) .

وفي هذا السياق، يقدم الشكل أدناه ملخصًا للمقاربات الأساسية المستخدمة في تعديل الميكروبيوم، وآلياتها وقيودها والدراسات السريرية الجارية. (حضرة الطبيب، يمكن إضافة النسخة المترجمة إلى التركية من الشكل 1 في ملف PDF إلى هذا الموضع. وسيساعد هذا الشكل القارئ على استيعاب الموضوع بصورة شاملة من خلال تبسيط المعلومات المعقدة.)

البريبيوتيك مكونات تغذي الكائنات الدقيقة المعوية المفيدة، وتزيد إنتاج البوستبيوتيك. سبنسر وزملاؤه أجروا دراسة لدى مرضى الميلانوما المتقدمة، وأظهرت تحسنًا مهمًا في البقاء الخالي من التقدم (PFS) مع تناول الأغذية الغنية بالألياف. ولدى من يتناولون أكثر من 20 غرامًا من الألياف يوميًا، كان خطر التقدم، مقارنة بمن لا يستخدمون البروبيوتيك، أقل بنسبة 44%. بولته وزملاؤه وجدوا أيضًا أن الحمية المتوسطية تؤثر إيجابيًا في نتائج العلاج المناعي لدى مرضى الميلانوما المتقدمة.

البروبيوتيك كائنات دقيقة حية يُعتقد أنها تسهم إيجابيًا في العلاج. ومن أهم أمثلتها بروبيوتيك C. butyricum MIYAIRI 588 (CBM588) . توميتا وزملاؤه لاحظوا في سلسلتين استعادتين بقاءً خاليًا من التقدم وبقاءً كليًا أطول لدى مرضى سرطان الرئة النقيلي (mNSCLC) الذين تلقوا CBM588. وشكلت هذه النتائج أساسًا لتجربتين عشوائيتين استباقيتين:

• الدراسة الأولى: أدت إضافة CBM588 إلى 30 مريضًا بـmRCC يتلقون نيفولوماب وإيبيليموماب إلى زيادة مهمة في البقاء الخالي من التقدم ومعدل استجابة كلي أعلى (58% مقابل 20%).
• الدراسة الثانية: لدى 30 مريضًا بـmRCC يتلقون نيفولوماب وكابوزانتينيب، رفعت إضافة CBM588 معدل الاستجابة الكلي إلى 74%، أعلى بكثير من مجموعة الضبط (20%). ودفعت هذه النتائج الواعدة إلى دراسة CBM588 حاليًا في المرحلة 3 من SWOG BioFront ، مما سيساعد على تحديد دور هذا البروبيوتيك في الرعاية القياسية للأورام.

FMT إجراء يُنقل فيه ميكروبيوم البراز من متبرع سليم إلى المريض، وقد أعطى نتائج واعدة لدى المرضى المقاومين للعلاج المناعي. ففي دراستين من المرحلة 1 لدى مرضى الميلانوما المتقدمة المقاومة لـanti-PD-1، أدت إضافة FMT إلى العلاج المناعي المعاد بدؤه إلى معدلي استجابة كليين، على الترتيب، 30% و 20%. وهذه نسب لافتة في سياق تقل فيه الاستجابة لعلاج İKİ وحده عن 10%.

وثبت أن لـFMT تأثيرًا قويًا أيضًا لدى المرضى الذين يبدأون العلاج حديثًا:

• دراسة MiMic من المرحلة 1: حققت توليفة FMT وanti-PD-1 لدى مرضى الميلانوما المتقدمة غير المعالجين سابقًا معدل استجابة كليًا 65% ومعدل استجابة كاملة 20%. وتشير هذه النتائج إلى معدلات نجاح أعلى مقارنة بالعلاجات القياسية التاريخية.
• دراسة FMT-LUMINate من المرحلة 2: شملت هذه الدراسة مرضى mNSCLC والميلانوما. وبلغ معدل الاستجابة الكلي 75% لدى 20 مريضًا في ذراع الميلانوما الجلدية، و77% في ذراع mNSCLC. وهذه النتائج أعلى بكثير من معدلات الاستجابة التاريخية لدراسات قياسية مثل KEYNOTE 042 وKEYNOTE 024.
• دراسة TACITO من المرحلة 2: لدى مرضى سرطان الكلى النقيلي، رفعت إضافة FMT إلى بيمبروليزوماب وأكسيتينيب معدل البقاء الخالي من التقدم عند 12 شهرًا من 35% إلى 67%.

🔎 اختصارات الجدول

• SCFA: Short Chain Fatty Acids (أحماض دهنية قصيرة السلسلة)
• PFS: Progression-Free Survival (البقاء الخالي من التقدم)
• OS: Overall Survival (البقاء الكلي)
• mRCC: سرطان الخلايا الكلوية النقيلي
• ORR: Objective Response Rate (معدل الاستجابة الموضوعية)
• CR: Complete Response (استجابة كاملة)
• ICI: Immune Checkpoint Inhibitor (مثبط نقطة التفتيش المناعية)
• NSCLC: Non-Small Cell Lung Cancer (سرطان الرئة غير صغير الخلايا)
• MSS mCRC: Microsatellite Stable سرطان القولون والمستقيم النقيلي مستقر السواتل الدقيقة

لا يقتصر تأثير الميكروبيوم على الأمعاء. وتُظهر الدراسات الحديثة أن الكائنات الدقيقة داخل الورم نفسه (الميكروبيوم داخل الورم) تؤثر أيضًا في نجاح العلاج. فعلى سبيل المثال، وجدت بعض الأبحاث في سرطانات المريء والرئة أن بكتيريا داخل الورم مثل Streptococcus و Escherichia ترتبط باستجابة أفضل للعلاج المناعي.

يحمل تعديل الميكروبيوم إمكانات كبيرة في علاج السرطان. لكن مع أن البيانات المبكرة واعدة، فإن دخول هذه الاستراتيجيات إلى الممارسة السريرية الروتينية يتطلب تجارب عشوائية مضبوطة واسعة النطاق. وما تزال نقاط عدم يقين مهمة قائمة؛ ولا سيما ما إذا كان ينبغي تطبيق التدخلات على الجميع، أم تخصيصها بحسب التركيب الأساسي لميكروبيوم المريض.

ستركز الدراسات المستقبلية على تحسين تصميم هذه الاستراتيجيات وفهم آليات المقاومة وتقييم استدامة العلاجات. ويبرز تعديل الميكروبيوم بصورة متزايدة بوصفه استراتيجية داعمة وواعدة في طب الأورام.